salud del sistema nervioso

Causas de la enfermedad de Parkinson

generalidad

La razón por la cual un individuo se enferma con la enfermedad de Parkinson hasta la fecha aún no se ha aclarado por completo.

Se han realizado numerosos experimentos y, tras los resultados obtenidos, se ha llegado a la conclusión de que las causas responsables de esta patología parecen ser múltiples.

Además, se debe enfatizar que estas causas pueden interactuar entre sí, creando un tipo de fortalecimiento que conduce a un círculo vicioso de disfunción neuronal, atrofia y, finalmente, muerte celular (esto se llama hipótesis multifactorial).

Entre los factores involucrados en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, los aspectos relacionados con el envejecimiento, la genética, el medio ambiente y las toxinas exógenas también son interesantes, así como los virus, los factores endógenos, el daño celular, la presencia de altas cantidades de hierro y, finalmente, Apoptosis (proceso programado de muerte celular).

envejecimiento

En la enfermedad de Parkinson, el proceso bioquímico responsable principalmente de las manifestaciones clínicas es la reducción de un neurotransmisor, la dopamina, que es esencial para la ejecución armoniosa de los movimientos. Este neurotransmisor normalmente es producido por las células pigmentadas de la sustancia negra y parece que la reducción de la producción de dopamina se debe a una degeneración masiva de las neuronas nigral. Sin embargo, también se ha demostrado que en el proceso de envejecimiento normal hay una degeneración progresiva de las neuronas mesencefálicas. El significado es que a medida que avanza la edad, estamos asistiendo a una reducción fisiológica de las neuronas nigral (400, 000 unidades al nacer, 25% de reducción a la edad de aproximadamente 60 años en individuos sanos normales).

Estos resultados hicieron posible la hipótesis de que la enfermedad de Parkinson podría ser causada por un proceso de envejecimiento acelerado. Aún no está claro, sin embargo, cómo este proceso de envejecimiento tan selectivamente interesa solo a los núcleos pigmentados del tronco. Por lo tanto, es plausible que la edad pueda cambiar la sensibilidad de las neuronas dopaminérgicas a otros factores responsables de la enfermedad, tales como insultos exógenos agudos (tóxicos ocasionales, factor ambiental, agente viral) o endógenos, como el metabolismo catecolaminérgico citotóxico (que utiliza las llamadas "catecolaminas", que son adrenalina, noradrenalina y dopamina, particularmente dañinas para algunas poblaciones neuronales y no para otras que usan el mismo neurotransmisor.

genética

Por otro lado, teniendo en cuenta la genética, en lo que respecta a la enfermedad de Parkinson, obviamente hay un gran interés en tratar de averiguar qué gen es responsable de la mayoría de los casos de enfermedad. Entre 1969 y 1983, varios grupos de investigadores llevaron a cabo estudios sobre parejas de gemelos homocigotos. Los resultados de esta investigación independiente han revelado que los factores genéticos tenían un papel débil, si no limitado, en las causas de la enfermedad de Parkinson. Sobre la base de estos estudios anteriores, la hipótesis de una patogénesis hereditaria se ha excluido durante mucho tiempo. En los últimos años, sin embargo, se han descrito algunas genealogías en las que la enfermedad se transmite de manera autosómica.

Ambiente y toxinas exógenas

También se ha planteado la hipótesis de que la exposición a algunos agentes exógenos puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De hecho, algunos estudios realizados en la década de 1980 observaron que los adictos a las drogas que estaban tomando heroína sintética cuyo coproducto estaba representado por MPTP (1-metil-4fenil-1, 2, 3, 6tetrahidropiridina), desarrollaron un síndrome de Parkinson que mostraba lesiones., tanto anatómica como patológicamente, a nivel de la sustancia negra y que respondió bien a la L-dopa. El MPTP es neurotóxico, pero en sí mismo sería inofensivo. Una vez introducido en el cuerpo, a nivel del sistema nervioso central es capturado por células que, a través de la actividad de la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B), la metabolizan, lo que lleva a la producción de un ión activo, 1metil-4fenilpiridina o MPP +. Una vez producido, este ion se acumula dentro de las neuronas dopaminérgicas, utilizando el sistema de recaptación de dopamina. Una vez reactivado, se concentra en el nivel de las mitocondrias, donde actúa como un inhibidor selectivo del complejo respiratorio I (NADH CoQ1 reductasa). Tras esta inhibición, hay una reducción en la producción de ATP y, en consecuencia, una disminución en la eficiencia de la bomba de protones de Na + / Ca ++. Luego hay un aumento en la concentración intracelular de iones Ca ++, un aumento en el estrés oxidativo debido al aumento en la dispersión de electrones en el complejo I y un aumento en la producción de ión superóxido por parte de las mitocondrias. Todo esto lleva a la muerte celular.

El interés en este tipo de observación es muy importante porque además de ofrecer la posibilidad de producir modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson en animales, se sabe que muchas de las sustancias utilizadas en la agricultura, como los herbicidas y pesticidas como el Paraquat o El Cyperquat, está compuesto de sustancias con una estructura similar a la MPTP o al ión MPP +.

De acuerdo con estas observaciones, de hecho, los datos epidemiológicos revelaron que quienes usan estas sustancias, pero no los consumidores de productos tratados con estas sustancias, se enferman más fácilmente que la enfermedad de Parkinson.

Siguiendo estas observaciones, nació la línea de pensamiento de que la causa de la enfermedad de Parkinson estaría directamente relacionada con la exposición aguda o crónica a sustancias como el MPTP o similares, que se encuentran en los alimentos, el aire y el agua. o en otras partes del entorno que nos rodea. Según esta línea de pensamiento, existe la hipótesis ambiental, según la cual, tras varias investigaciones epidemiológicas realizadas en individuos sanos e individuos afectados por la enfermedad de Parkinson, parece que los parkinsonianos habían estado más expuestos a sustancias como, por ejemplo, Los herbicidas o insecticidas, o habían llevado a cabo actividades agrícolas, bebían agua de pozo o pasaban la mayor parte de sus vidas en áreas rurales en mayor número que en individuos sanos, considerados como un grupo de control. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el único factor de riesgo verdaderamente independiente entre individuos parkinsonianos e individuos sanos es la exposición a herbicidas y pesticidas.

Además, entre las diferentes neurotoxinas presentes, otras han sido identificadas como peligrosas, incluyendo el n-hexano y sus metabolitos, sustancias comúnmente contenidas en colas, pinturas y gasolina . De hecho, los individuos parkinsonianos que fueron expuestos a los disolventes de hidrocarburos mostraron peores características clínicas que los individuos con enfermedad de Parkinson que podrían haber llevado un mejor estilo de vida. Todo esto dio como resultado una peor respuesta al tratamiento con medicamentos por parte de los pacientes afectados por la enfermedad que previamente habían estado expuestos a los hidrocarburos, y el resultado fue un cuadro clínico más grave y menos manejable.

Es importante recordar que entre las toxinas ambientales, el monóxido de carbono, el manganeso, el disulfuro de carbono y los iones de cianuro pueden ser responsables de la enfermedad de Parkinson. En este caso, sin embargo, estas toxinas se dirigen al globo pálido en lugar de a la sustancia negra.

Sin embargo, Globus pallidus también forma parte de los ganglios basales, que se tratarán en capítulos posteriores.

Virus y agentes infecciosos

Además de las toxinas descritas anteriormente, tampoco faltaba la hipótesis sobre la participación de los virus como responsables de la enfermedad de Parkinson. De hecho, en 1917, después de la epidemia de encefalitis letárgica por Von Economo, se encontraron una gran cantidad de casos de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, tras la no determinación del virus y su desaparición en 1935, ya no se siguió esta hipótesis. Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún agente infeccioso cause la enfermedad de Parkinson en humanos, pero no en el animal.

Factores endógenos

Sin embargo, un mayor interés ha planteado la hipótesis de los factores endógenos . En particular, parece que el estrés oxidativo juega un papel importante o más simplemente "patología de los radicales libres".

Se sabe que los radicales libres de oxígeno se caracterizan por un electrón no pareado en el llamado orbital externo. Los radicales son formaciones altamente inestables, reactivas y citotóxicas. Nuestro cuerpo produce radicales libres de oxígeno como consecuencia de actividades celulares normales, tales como: fosforilación oxidativa, catabolismo de las bases de purina, modificaciones inducidas por procesos inflamatorios y también después del catabolismo de catecolaminas, incluida la dopamina.

Los radicales libres de oxígeno incluyen el radical superóxido aniónico, el hidroperoxilo, el hidroxilo y el oxígeno singlete. La peroxidación de estos radicales conduce a la formación de peróxido de hidrógeno o peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno es reactivo a sustancias de tipo orgánico, pero es capaz de interactuar con los metales de transición (hierro y cobre), generando así el radical hidroxilo más reactivo. Tras su formación, los radicales libres, debido a su alta inestabilidad, pueden unirse a cualquier parte de cada molécula biológica. Estas moléculas incluyen ADN, proteínas y membranas lipídicas. Por lo tanto, los radicales libres también pueden alterar los ácidos nucleicos, hacer inactivas las proteínas estructurales y funcionales, y degradar la permeabilidad y los mecanismos de transporte y bombeo de la membrana. Para evitar el problema causado por los radicales libres, en condiciones fisiológicas, las células presentan numerosos sistemas, enzimáticos y no capaces de impedir los efectos secundarios de los radicales libres. Sin embargo, cuando se altera el equilibrio entre los mecanismos de defensa y los factores que promueven la formación de radicales libres, el resultado es el estrés oxidativo.

Una de las áreas más susceptibles al estrés oxidativo es el sistema nervioso central, debido al alto consumo de oxígeno y al alto contenido de sustratos oxidables (ácidos grasos poliinsaturados), de iones metálicos (que aumentan las reacciones radicales) y de catecolaminas. . Como se describe en la primera parte, las neuronas de la sustancia negra o substantianigra son ricas en dopamina. También debe agregarse que las defensas antioxidantes del cerebro son débiles; de hecho, hay una baja concentración de glutatión (que tiene propiedades antioxidantes) y vitamina E, y además hay una casi ausencia de catalasa (enzima perteneciente a la clase de oxidorreductasas, involucrada en la desintoxicación de la célula por especies reactivas de oxígeno) . Por lo tanto, estas lesiones tóxicas pueden acelerar la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en el nivel de nigra.

A pesar del marco proporcionado por la teoría de los radicales libres, también hay otros factores considerados entre las causas de la enfermedad de Parkinson. Estos incluyen daño celular, que se basa en la disfunción mitocondrial, en particular en el complejo respiratorio I. De hecho, algunos estudios han demostrado que la actividad de la cadena respiratoria en el cerebro de un individuo que sufre La enfermedad de Parkinson mostró una reducción del 37% en la actividad del complejo I, dejando las actividades de los complejos II, III y IV sin cambios. Además, esta reducción selectiva de la actividad del complejo I parece estar limitada a la sustancia negra y, en particular, a la pars compacta.

También se ha observado que en la sustancia negra de los individuos parkinsonianos, hay una alta presencia de hierro . En condiciones fisiológicas, la neuromelanina se une al hierro nigral, mientras que en pacientes con enfermedad de Parkinson, la neuromelanina no puede secuestrar el hierro nigral. El hierro libre activa así una serie de reacciones, como la reacción de Fenton responsable de la producción de altos niveles de peróxido de hidrógeno, a partir de la cual, como se describió anteriormente, se forman radicales de oxígeno libre.

Otro fenómeno importante que debe tenerse en cuenta es el fenómeno de la excitotoxicidad . Es una hipótesis según la cual los aminoácidos excitadores liberados en cantidades excesivas podrían inducir la neurodegeneración. El mecanismo responsable de la actividad neurotóxica se debe a la unión de los aminoácidos excitadores principalmente a los receptores ionotrópicos de tipo NMDA. La interacción entre el sustrato y el receptor estimula al propio receptor, lo que conduce a una afluencia de iones Ca2 + dentro de la célula. Posteriormente, estos iones Ca2 + se acumulan en la fracción soluble del citoplasma, lo que induce la activación de procesos metabólicos dependientes del calcio.

La apoptosis

Finalmente, pero no menos importante, también el fenómeno de la apoptosis o muerte celular programada, se cuenta entre las posibles causas de la enfermedad de Parkinson. La apoptosis es un proceso, genéticamente programado, por lo tanto, fisiológico. De hecho, las células, basadas en las señales que provienen del entorno circundante, son capaces de controlar los procesos apoptóticos. La exposición de las neuronas a determinados mediadores exógenos o endógenos, por lo tanto, puede influir en el control celular de la apoptosis, induciendo su activación y causando así la muerte neuronal. Recientemente se ha planteado la hipótesis de que la dopamina y / o sus metabolitos pueden desempeñar un papel en la patogenia de la enfermedad de Parkinson porque parecen ser capaces de inducir una activación inadecuada de la muerte celular programada.