Genes implicados en la esquizofrenia.
Actualmente, los genes implicados en la esquizofrenia son COMT (catecol-O-metiltransferasa, NRG1 (neuregulina 1) y DISC 1 (interrumpida en la esquizofrenia 1.) Algunas de las principales características relacionadas con los genes involucrados se explicarán brevemente a continuación.
- La COMT es el gen que codifica una enzima que degrada las catecolaminas. Se expresa en altas concentraciones en la corteza prefrontal y en el hipocampo, más específicamente en el espacio extra-sináptico. Dado que a nivel de la corteza prefrontal los transportadores para el neurotransmisor dopamina son pocos, se ha planteado la hipótesis de que la COMT tiene la función de compensar la dopamina en la corteza prefrontal. Algunos estudios también han demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen COMT causa una reducción en la actividad enzimática en el cerebro y los linfocitos. Esta disminución en la actividad enzimática da como resultado un mayor nivel de dopamina en la corteza prefrontal.
- NRG1 y su receptor ERB4 juegan un papel muy importante durante el desarrollo del sistema nervioso central. En particular, parecen ser importantes para la forma de las interneuronas GABAérgicas que contienen parvalbúmina. No solo eso, en el período postnatal, se ha visto que NRG1 desempeña un papel importante en la plasticidad de las sinapsis glutamatérgicas y también participa en la diferenciación de los oligodendrocitos.
- DISC1 es una proteína de anclaje, con múltiples funciones. Participa en procesos como la proliferación de progenitores neurales, la diferenciación y la arborización dendrítica. En la corteza prefrontal, influye en la fluidez verbal.
Anormalidades a nivel del sistema nervioso central.
Además de las alteraciones genéticas descritas, también se ha observado que los individuos con esquizofrenia tienen alteraciones en su estructura y función en el cerebro.
- Las neuronas piramidales representan alrededor del 75% de las neuronas de la corteza. Son neuronas que utilizan glutamato, un neurotransmisor excitador, importante para la correcta ejecución de las funciones cognitivas. Numerosos estudios han demostrado la presencia de alteraciones anatómicas en el nivel de estas neuronas; por ejemplo, los pacientes esquizofrénicos mostraron una reducción en las espinas dendríticas, dendritas más cortas y mala arborización en comparación con un sujeto sano. Esto condujo a la hipótesis de que el individuo afectado por la esquizofrenia tiene una reducción en las entradas excitadoras y, por lo tanto, una alteración en el nivel del sistema glutamatérgico.
- Las interneuronas GABAérgicas, utilizando GABA, un neurotransmisor inhibitorio, representan aproximadamente el 25% de las neuronas de la corteza. Regulan la actividad de las neuronas piramidales. Ahora se sabe que en la esquizofrenia hay una alteración de las neuronas inhibitorias GABAérgicas en la corteza. En particular, se documenta una reducción en los niveles de GAD67, la principal enzima que sintetiza GABA.
- Los axones que provienen de las neuronas del tálamo y las neuronas dopaminérgicas en el cerebro medio, modulan la actividad de las neuronas piramidales y las interneuronas GABAérgicas. Se ha demostrado que los individuos esquizofrénicos muestran una reducción en la señal dopaminérgica que podría deberse a una reducción en el número de axones o a una síntesis reducida de dopamina. También se ha planteado la hipótesis de que la disponibilidad reducida de dopamina puede depender de una alteración. a nivel del gen COMT, responsable de los niveles de dopamina en la corteza.
Dado que los déficits relacionados con la memoria de trabajo parecen ser una característica peculiar de la patología que se está examinando, es lógico que tratar de comprender la naturaleza de las alteraciones de los circuitos neuronales en la corteza, pueda ser útil para la identificación de nuevas moléculas diana.
Recientemente, junto con los sistemas de neurotransmisores clásicos mencionados anteriormente, también se ha demostrado que otros sistemas de señalización también pueden alterarse en la esquizofrenia. Entre ellas, la ruta de las chinureninas, responsables de la síntesis del ácido kinurénico, parece jugar un papel importante. De hecho, se ha demostrado que el ácido kinurénico está presente en altas concentraciones en el cerebro de individuos con esquizofrenia.
Acido quinineo
El ácido kinurénico es un producto que se deriva del metabolismo del aminoácido triptófano, tiene acción neuroinibitoria en el sistema nervioso central y está involucrado en algunas enfermedades neurodegenerativas. Numerosos estudios sugieren que los fármacos capaces de reducir los altos niveles de ácido kinurénico que se encuentran en los cerebros de pacientes esquizofrénicos podrían agregarse al régimen actual de antipsicóticos para tratar los trastornos cognitivos de este trastorno. De hecho, se ha demostrado que los antipsicóticos pueden actuar sobre los síntomas positivos, como alucinaciones y delirios, pero no pueden actuar sobre el deterioro cognitivo. Hay muchas esperanzas para esta nueva estrategia terapéutica que involucra al ácido chinurénico. De hecho, hay estudios realizados en modelos animales en los que se evaluaron las capacidades cognitivas después del tratamiento con ácido kinurénico. De estos estudios se desprende que solo el 28% de los animales en los que se indujo una sobreproducción de ácido kinurénico, no había podido resolver problemas que, en cambio, los animales de control resolvieron fácilmente.
