Inhibidores de las β-secretasas
Como se describió anteriormente (ver el artículo anterior), la degradación proteolítica de la proteína precursora de Aβ (APP) está mediada por la β-secretasa involucrada en el primer paso de la vía amiloidogénica (posteriormente vimos que intervienen las γ-secretas). Por lo tanto, la β-secretasa también representa un objetivo terapéutico potencial. Actualmente, se están estudiando dos fármacos utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo 2, roglitazona y pioglitazona, para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, aunque los ensayos clínicos aún no han demostrado efectos beneficiosos. Específicamente, la rosiglitazona, más conocida por el nombre comercial de Avandia®, es un agente hipoglucemiante oral que estimula el receptor de PPAR-γ (receptor-γ de peroxisomeproliferatedactivated). En la enfermedad de Alzheimer, Avandia puede promover una reducción en los niveles de Aβ42 (uno de los fragmentos formados por el corte proteolítico de la APP discutido en el capítulo sobre la patogenia de la enfermedad de Alzheimer). En un pequeño estudio realizado en individuos con enfermedad de Alzheimer leve, los pacientes que tomaron Avandia mostraron niveles más altos de rendimiento cognitivo que el grupo de placebo después de 4-6 meses de tratamiento. Es importante recordar que la diabetes mellitus tipo 2, el metabolismo de la insulina y la enfermedad de Alzheimer están relacionados de diferentes maneras. De hecho, los estudios epidemiológicos han demostrado que existe un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en personas con diabetes mellitus tipo 2. Al analizar sus efectos adversos, un estudio clínico de personas con enfermedad de Alzheimer ha demostrado que La rosiglitazona es bien tolerada, de hecho, la frecuencia de los efectos adversos en los grupos de tratamiento no fue diferente de la observada en los grupos de placebo. Entre los efectos secundarios más notables asociados con el uso de rosiglitazona, se ha notificado edema. Sin embargo, la rosiglitazona es un fármaco bajo investigación por sus efectos secundarios en el sistema cardiovascular. Por este motivo, tras una revisión realizada por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos), la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos) ordenó la prohibición de la venta de todos los medicamentos que contienen rosiglitazona en Italia. En los Estados Unidos, sin embargo, permanece en el mercado pero sujeto a restricciones considerables. Otro agonista de PPAR-γ, la pioglitazona, mejor conocido por su nombre comercial Actos®, se está probando como un fármaco potencial en la enfermedad de Alzheimer. En comparación con la rosiglitazona, la pioglitazona tiene menos efectos adversos en el sistema cardiovascular. Sin embargo, este medicamento parece estar asociado con el cáncer de vejiga y por este motivo se ha retirado en algunos países, incluido Francia, mientras que en otros países su uso está sujeto a restricciones de prescripción y de empleo.
Estimuladores alfa-secretasa
Antes de describir cualquier medicamento que actúe como un estimulador de la α-secretasa, se debe tener en cuenta que la alfa-secretasa es parte de la vía metabólica alternativa de la APP (proteína precursora de amiloide), conocida como vía no amiloidogénica. De esta manera, la APP se degrada por la alfa-secretasa que posteriormente conduce a la formación de un fragmento N-terminal soluble y un fragmento C-terminal transmembrana. Posteriormente, este último se degrada por la γ-secretasa en otros dos fragmentos no tóxicos.
Se ha demostrado que dos proteínas, ADAM 10 y ADAM 17, pertenecientes a la familia de las metaloproteinasas y desintegrinas, son responsables de la actividad de la α-secretasa. Por lo tanto, la estimulación de la α-secretasa y la consiguiente promoción de la vía no amiloidogénica de la APP, representan una estrategia terapéutica potencial adicional basada, actualmente, en el uso de agonistas del receptor muscarínico de tipo M1, descritos anteriormente. Se ha demostrado que Etazolate es un fármaco capaz de estimular la α-secretasa. Actúa como un modulador del receptor de ácido γ-aminobutírico (GABA).
Se sabe que con la progresión de la enfermedad de Alzheimer, el corte proteolítico que se produce por la alfa secretasa a nivel de la proteína precursora de amiloide (APP) se reduce considerablemente, con el consiguiente aumento del daño cognitivo. Esta división de APP se produce dentro del segmento Aβ, lo que impide la formación de fragmentos amiloidogénicos y, en cambio, conduce a la formación de sAPPα, un fragmento soluble que es neurotrófico y pro-cognitivo. Se ha observado en algunos estudios que las bajas concentraciones de etazolatos estimulan la formación de sAPPα en las neuronas de modelos animales, lo que demuestra que los etazolates también son un fármaco neuroprotector.
Agentes antiinflamatorios
AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos). Se ha demostrado que los AINE tienen una actividad inhibitoria potencial contra la producción de fragmentos de Aβ tóxicos, pero también pueden contrarrestar los procesos inflamatorios inherentes a la enfermedad de Alzheimer, como la activación del complemento, la expresión de quimioquinas, la producción de citoquinas y de óxido nítrico. Por lo tanto, los AINE también pueden realizar una acción protectora contra la enfermedad de Alzheimer, ya sea reduciendo la producción del fragmento Aβ42 (tóxico) o inhibiendo los mecanismos proinflamatorios, que también implican la activación de los astrocitos y la microglia. En algunos estudios observacionales, se observó que los individuos que tomaban AINE tenían un riesgo reducido de Alzheimer, aunque esto estaba relacionado con la duración de la terapia y considerando cuándo se tomaba la vida. Entre los AINE que se han analizado en la prevención primaria de la enfermedad de Alzheimer, se mencionan el naproxeno y el celecoxib . Sin embargo, estos dos fármacos no dieron lugar a mejoras cognitivas en pacientes mayores. Además, también se demostró que el uso de celecoxib aumentaba el riesgo cardiovascular, por lo que su uso se interrumpió en las primeras etapas. El ibuprofeno también se ha probado para la prevención de la enfermedad de Alzheimer, pero su uso no ha mostrado una mejora significativa en el rendimiento cognitivo.
Compuestos que actúan sobre la proteína tau.
La proteína Tau es responsable de la formación de ovillos neurofibrilares, que son características patognómicas, junto con la acumulación de placas β-amiloides, de la enfermedad de Alzheimer. En condiciones normales, tau es parte del citoesqueleto neuronal. Una fosforilación excesiva y anormal de esta proteína favorece su agregación en filamentos de doble hélice pareados, que se acumulan en el nivel intracelular y forman ovillos neurofibrilares. Estos últimos promueven la degeneración citoesquelética y la muerte neuronal. Actualmente, los compuestos potenciales que actúan contra la acumulación de la proteína tau hiperfosforilada incluyen los inhibidores de la quinasa que promueven la fosforilación. Estas quinasas incluyen GSK-3 (glicogensinasa quinasa-3) y CDK-5 (quinasa-5 dependiente de ciclina). Sin embargo, hasta la fecha, pocas sustancias pertenecientes a esta clase de compuestos han sido probadas en humanos. Entre las moléculas capaces de inhibir GSK-3, hay, por ejemplo, clorhidrato de litio, usado para algunos trastornos mentales. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, se ha observado que la administración crónica de litio induce una reducción en la hiperfosforilación de la proteína tau y también conduce a una mejora en el rendimiento cognitivo.
También el ácido valproico, otro fármaco, fue capaz de inhibir GSK-3. En general, el ácido valproico se usa en el tratamiento de la epilepsia, pero recientemente un grupo de científicos británicos ha sugerido que este compuesto es capaz de revertir las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Después de una serie de experimentos realizados en modelos animales, que mostraron que la administración de ácido valproico mejoró la memoria y llevó a una reducción en la formación de placa, la comunidad científica también experimentó con individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Otro compuesto interesante parece ser el azul de metileno, un compuesto muy conocido en la práctica de laboratorio, ya que generalmente se usa como un colorante celular y de tejidos. En la práctica médica, sin embargo, su uso está relacionado con el cancro y la cistitis, mientras que en la cocina se usa como tinte. Se ha observado que la administración oral de azul de metileno, conocida con el nombre comercial de Rember®, frenó el empeoramiento de la memoria en individuos con enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, el azul de metileno parece tener propiedades anti-tau, previniendo la formación de ovillos neurofibrilares debido a la fosforilación anormal de la proteína tau, y cuando se administra a individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer, induce la estabilización de la degeneración neuronal.
