Papel biologico
Como sugiere el propio término, la endotelina es una familia de péptidos secretados por las células endoteliales. Su acción es vasoconstrictiva y marcadamente hipertensa.
Fisiología del endotelio
En general, las células endoteliales constituyen el revestimiento más interno de los vasos sanguíneos, representando así el elemento de contacto entre la sangre y la pared arterial. Esta interfaz, una vez considerada una mera cobertura, se describe actualmente como un órgano real, dinámico y complejo. Entre las sustancias más conocidas secretadas por unos 3 kg de endotelio presentes en un organismo medio, recordamos:
- Óxido nítrico: el gas se libera rápidamente en respuesta a diversos estímulos vasodilatadores y luego se desactiva en unos pocos segundos, realiza una acción vasodilatadora, luego hipotensa e inhibe la producción de ET-1.
- Endotelina (ET-1): péptido con acción vasoconstrictora, por lo tanto, hipertenso, que aumenta lentamente y dura de minutos a horas. Su síntesis también parece aumentar la del óxido nítrico, que a su vez reduce la vasoconstricción inducida por la endotelina con un efecto de equilibrio.
- Prostaciclinas (PGI2): inhiben la agregación plaquetaria y actúan como vasodilatadores
Normalmente hay un equilibrio entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores, pero cuando la endotelina se sintetiza en cantidades excesivas, contribuye a la aparición de la hipertensión y la enfermedad cardíaca.
Actualmente se conocen tres isoformas de endotelina :
La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de 21 aminoácidos: es la única o, en cualquier caso, la isoforma principal sintetizada por el endotelio, aislada por primera vez por Yanagisawa en 1988; También se sintetiza en menor medida por el músculo liso, el intestino y las glándulas suprarrenales, y en buenas cantidades también por el riñón y el cerebro.
Las endotelinas ET-2 y ET-3, por otro lado, son péptidos, siempre compuestos por 21 aminoácidos, sintetizados en otros sitios del cuerpo: la ET-2 se distribuye mucho menos ampliamente y está presente principalmente en el riñón y el intestino; ET-3 se concentra en el cerebro, los pulmones, los intestinos y las suprarrenales
La síntesis de ET-1, que se muestra esquemáticamente en la figura, es muy compleja: parte de una gran molécula precursora, la preproendotelina, que luego se somete a una serie de intervenciones enzimáticas que la reducen primero a "endotelina grande" (ET grande) y luego por acción de la enzima de conversión de la endotelina (ECE-1 o enzima de conversión de la endotelina ) - a la endotelina 1 (ET-1).
La síntesis de endotelina-1 es estimulada por numerosos factores con acción vasoconstrictora, liberada durante traumas o estados inflamatorios.
trombina, angiotensina II, catecolaminas, vasopresina, bradiquinina, hipoxia, citoquinas proinflamatorias (interleucina-1, factor de necrosis tumoral-α)
mientras que es inhibido por:
óxido nítrico, péptidos natriuréticos, heparina, PGE2, PGI2, estrés de alto flujo
funciones
Además de las potentes propiedades vasoconstrictoras dirigidas principalmente a los vasos coronarios, renales y cerebrales con una intensidad 10 veces mayor que la de la angiotensina, la endotelina 1 también tiene una acción:
- Inotrópico positivo en el corazón (aumenta la fuerza de contracción).
- de la estimulación en la proliferación celular, con un efecto mitogénico en las células del músculo liso vascular
- Modulador de las actividades del sistema simpático y del sistema renina angiotensina.
Significado clínico
En condiciones fisiológicas, la concentración en sangre de ET-1 es bastante baja y, en cualquier caso, inferior a la capaz de ejercer la acción vasoconstrictora. La endotelina juega un papel importante en el mantenimiento del tono basal vascular, actuando en sinergia con otros factores.
Además de aumentar la presión arterial, la entotelina-1 desempeña un papel importante en la inflamación y en la aterogénesis. De hecho, un aumento masivo de plasma en los niveles de endotelina ocurre en eventos cardiocirculatorios severos, como shock cardiogénico, infarto agudo de miocardio, cirugía mayor y trasplante de hígado.
- La concentración plasmática de ET es más alta en las primeras etapas del infarto agudo de miocardio y disminuye gradualmente en las siguientes horas.
- En caso de un infarto agudo de miocardio complicado, los valores de endotelina permanecen altos incluso durante varios días.
Como marcador de laboratorio, los niveles de endotelina-1 parecen ser inversamente proporcionales al tiempo de supervivencia del paciente (cuanto más persistente y alta es la condición del paciente):
Los niveles de endotelina-1 también son altos en presencia de:
- hipertensión pulmonar
- insuficiencia cardiaca
- insuficiencia renal
- isquemia renal
- cirrosis y ascitis
mientras que en presencia de hipertensión arterial, los datos experimentales parecen ser algo discordantes, de modo que, en general, los niveles de endotelina pueden superponerse con los encontrados en pacientes normotensos. En general, sin embargo, los niveles de ET-1 son más altos en los hipertensos con enfermedad avanzada, probablemente debido a complicaciones vasculares relacionadas con la hipertensión.
Receptores de endotelina
Para llevar a cabo su acción, la endotelina interactúa con al menos dos subtipos de receptores diferentes:
- ET-A:
- EFECTO HIPERTENSIVO → vasoconstricción, aumento de la fuerza de contracción del corazón y concentración sanguínea de aldosterona, que produce retención de sodio
- alta afinidad para ET-1 y en menor medida para ET-2
- Expresado principalmente en el músculo liso vascular.
- ET-B:
- EFECTO HIPOTENSO → la estimulación de estos receptores, secundaria al aumento en la producción de óxido nítrico, induce la vasodilatación con el objetivo de modular (amortiguar) los efectos vasoconstrictores y mitogénicos de la endotelina
- Afinidad igual para las tres isoformas.
- Expresado principalmente en las células endoteliales y del músculo liso.
También se ha propuesto la existencia de un tercer tipo de receptor.
- ET-C:
- EFECTO HIPOTENSIVO
- alta afinidad para la ET-3
- Expresado principalmente a nivel del sistema nervioso.
Endotelina y fármacos antihipertensivos.
Aclarado, al menos en términos generales, el papel biológico de la endotelina, los esfuerzos de los investigadores se han centrado en la síntesis de fármacos capaces de bloquear la unión al receptor ET-A, o de reducir su síntesis al bloquear la actividad de la enzima ECE. 1 ( enzima convertidora de endotelina ); en ambos casos, el propósito del fármaco era cancelar el efecto vasoconstrictor, por lo tanto hipertenso, de la endotelina, obteniendo así fármacos muy útiles en el tratamiento de la hipertensión y prevención de sus complicaciones, especialmente a nivel renal.
Un fármaco recientemente introducido es el bosentán, un antagonista de doble receptor ETa y ETB, tomado por vía oral y utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Otros fármacos, como el ambrisentan y el sitaxentan, se comportan como antagonistas selectivos del receptor ETa.
