generalidad
La leucodistrofia metacromática es un trastorno neurodegenerativo raro que ocurre principalmente en la infancia.
Es una afección causada por una mutación genética transmitida de manera autosómica recesiva por los padres (portadores saludables) a los niños. La gravedad del cuadro clínico suele estar relacionada con la edad en que se produce la enfermedad. En general, la enfermedad primero se manifiesta, más grave es la condición. Desafortunadamente, en muchos casos, la enfermedad comienza en la niñez y las esperanzas de supervivencia son bastante bajas, ya que no existen curas definitivas para combatir la leucodistrofia metacromática por completo. Afortunadamente, la investigación avanza en esta dirección y la terapia génica en la que se concentran las fuerzas podría ser una herramienta valiosa para garantizar la supervivencia del paciente.
Que es
¿Qué es la leucodistrofia metacromática?
La leucodistrofia metacromática es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, que forma parte del gran grupo de enfermedades lisosomales . La patología se caracteriza por una acumulación de sulfátidos (o sulfátidos) en diferentes tejidos del cuerpo y, en particular, a nivel de la vaina de mielina que cubre los axones de las células nerviosas (por lo tanto, en el sistema nervioso).
La leucodistrofia metacromática es una enfermedad autosómica recesiva ; esto significa que los padres (portadores sanos que no están afectados por la enfermedad) tienen un 25% de probabilidad de transmitir la enfermedad a sus hijos, 25% de probabilidad de tener hijos sanos y 50% de probabilidad de tener hijos sanos.
Estudio en profundidad: Enfermedades Lisosomal y Sulfatidae.
- Las enfermedades lisosómicas, o, más correctamente, las enfermedades de almacenamiento lisosómico, son patologías caracterizadas por una alteración de cualquiera de las funciones realizadas por los lisosomas, orgánulos celulares particulares responsables de la degradación y el reciclaje de sustancias producidas por el metabolismo celular. El grupo de enfermedades lisosómicas incluye aproximadamente 50 tipos diferentes de enfermedades.
- Las sulfátidas son ésteres sulfúricos de galactocerebrosidos (tipos particulares de glicolípidos) que se encuentran principalmente en la vaina de mielina producida por oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Además de estar incluidos en la composición de la vaina de mielina, las sulfátidas desempeñan muchas otras funciones y están implicadas en los mecanismos de plasticidad neural, en la memoria y en las interacciones de las células glial-axon. Las alteraciones en el metabolismo de las sulfátidas están asociadas con diversas enfermedades, entre las cuales también se encuentra la leucodistrofia metacromática.
Diferentes formas de leucodistrofia metacromática
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y la edad a la que aparece, es posible distinguir cuatro formas diferentes de leucodistrofia metacromática:
- Forma infantil tardía, se presenta entre los 6 meses y los 2 años de edad;
- Forma juvenil temprana, ocurre entre los 4 y 6 años de edad;
- Forma juvenil tardía, el debut es entre 6 y 12 años;
- Forma adulta, se produce después de los 12 años de edad.
Las formas juvenil e infantil representan los tipos más severos de leucodistrofia metacromática con implicaciones trágicas. Desafortunadamente, la forma de lactancia tardía es la más extendida.
causas
¿Cuáles son las causas de la leucodistrofia metacromática?
Las causas de la leucodistrofia metacromática residen en una mutación genética localizada en el cromosoma 22 a nivel del gen que codifica la enzima lisosomal arilsulfatasa A ( gen ARSA ), implicada en el metabolismo y la degradación de las sulfátidas. Sin duda, no existe una única mutación genética capaz de desencadenar una leucodistrofia metacromática, pero se han identificado muchas mutaciones para el gen ARSA que puede dar lugar a la enfermedad.
Debido a las mutaciones genéticas mencionadas anteriormente, los pacientes tienen una deficiencia de arilsulfatasa A más o menos marcada, lo que lleva a una acumulación de sulfátidos en el cuerpo; acumulación que se localiza principalmente en la vaina de mielina presente en las células nerviosas, pero también a nivel de los riñones y la vesícula biliar.
Debido a la acumulación de sulfátidos en el sistema nervioso central y periférico, estamos presenciando la desmielinización de las células nerviosas y la pérdida de las funciones motoras y cognitivas de los pacientes.
¿Sabías que ...
En algunos casos raros de leucodistrofia metacromática, la mutación genética responsable no se ha localizado en el gen ARSA, sino en un gen diferente que codifica un activador fundamental del metabolismo de las sulfátidas. En estos casos, hablamos más apropiadamente de la leucodistrofia metacromática debido a la deficiencia del activador . Por lo tanto, en pacientes que manifiestan esta mutación, la actividad de la arilsulfatasa A es normal, pero las sulfátidas no se degradan de ninguna manera, por lo que se acumulan, debido a la falta del activador mencionado anteriormente.
Los síntomas
Síntomas y manifestaciones clínicas de la leucodistrofia metacromática
Los síntomas y las manifestaciones clínicas de la leucodistrofia metacromática pueden ser más o menos graves según la forma (infantil tardía, juvenil precoz, juvenil tardío, adulto) que afecta al paciente.
En cualquier caso, en todas las formas, los pacientes reportan un deterioro gradual de las funciones motoras y neurocognitivas adquiridas hasta el momento en que ocurre la enfermedad. Desafortunadamente, el diagnóstico no siempre es oportuno porque los síntomas pueden manifestarse sutilmente, desarrollándose lentamente. Como se repite varias veces, las formas infantil tardía y juvenil son las más graves, tanto en lo que respecta a la sintomatología como en lo que respecta al curso y al resultado, desafortunadamente, desafortunado, de la enfermedad.
Los siguientes son los principales síntomas, manifestaciones y signos clínicos que caracterizan cada forma de leucodistrofia metacromática.
Forma infantil tardía
Esta forma de leucodistrofia metacromática es la más extendida y probablemente la más grave. Se caracteriza por una marcada sulfatiduria (presencia de sulfatos en la orina) y por una considerable reducción de la conducción nerviosa ; La actividad de la arilsulfatasa A es extremadamente reducida o incluso ausente . Esta forma de leucodistrofia metacromática generalmente ocurre durante el período durante el cual el niño comienza a caminar (entre seis meses y dos años) con síntomas como dificultad para caminar, hipotonía y atrofia óptica . La enfermedad avanza con una regresión motora seguida de pérdida de las funciones cognitivas . Los pacientes afectados por la forma infantil tardía, por lo tanto, pierden progresivamente la capacidad de caminar y hablar, aunque todavía pueden comunicarse a través de movimientos oculares, lágrimas o risas. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, se pierde la capacidad de comunicación y movimiento: los niños luchan por mover los ojos y tienen dificultad para tragar y dificultad para respirar. Desafortunadamente, a los pocos años de la aparición de los primeros síntomas, el paciente muere.
Formas juveniles
Hay dos formas juveniles de leucodistrofia metacromática: la temprana y la tardía que se producen, respectivamente, entre cuatro y seis años y entre seis y doce años. También en este caso hay sulfatiduria y una reducción de la actividad de la enzima arilsulfatasa A que, sin embargo, son menos marcadas que en la forma infantil tardía.
Las formas juveniles se manifiestan con una detención del desarrollo psíquico seguido de regresión motora, a menudo acompañada de síntomas como ataxia y convulsiones .
Las formas juveniles progresan más lentamente que las formas infantiles tardías, pero aún son condiciones muy serias con implicaciones trágicas. En este sentido, se estima que la mayoría de los pacientes con formas juveniles de leucodistrofia metacromática mueren antes de los 20 años.
Forma adulta
La forma adulta de leucodistrofia metacromática generalmente ocurre después de los 12 años de edad, a veces incluso después de los 15-16 años. El inicio es sutil, tanto que el diagnóstico se realiza solo en la edad adulta. La progresión es más lenta que las formas infantiles y juveniles, pero aún se caracteriza por una pérdida gradual de las capacidades motoras y neurocognitivas .
Incluso la forma adulta se caracteriza por sulfatiduria, aunque parece ser decididamente menos marcada que en la forma infantil. Respecto a la actividad de la arilsulfatasa A en forma adulta, por lo general, existe una actividad enzimática residual .
diagnóstico
¿Cómo se puede diagnosticar la leucodistrofia metacromática?
El diagnóstico de leucodistrofia metacromática se basa en los síntomas que se presentan en el niño y en las pruebas instrumentales y de laboratorio, como:
- La dosificación de la actividad enzimática de la arilsulfatasa A;
- La dosificación de sulfátidos no se metaboliza en la orina;
- Pruebas genéticas para la investigación de mutaciones del gen ARSA;
- La medición de la velocidad de conducción nerviosa (de hecho, en pacientes con leucodistrofia metacromática, se reduce la velocidad de conducción nerviosa);
- La tomografía y la resonancia magnética, gracias a las cuales es posible destacar la presencia de anomalías en la sustancia cerebral blanca típica de las leucodistrofias.
Diagnóstico prenatal de la leucodistrofia metacromática
El diagnóstico prenatal de la enfermedad se puede llevar a cabo en aquellos casos en los que se considera que un embarazo está en riesgo, como ocurre, por ejemplo, en presencia de antecedentes familiares de leucodistrofia metacromática. El diagnóstico prenatal de la enfermedad se puede realizar mediante amniocentesis o villocentesis .
Identificación de portadores sanos de leucodistrofia metacromática
Realizar el ensayo para determinar la actividad enzimática de la arilsulfatasa A no solo es útil para diagnosticar la enfermedad en pacientes, sino que también puede ser útil para la identificación de portadores sanos en familias en riesgo. Por el mismo motivo, también es posible realizar pruebas genéticas específicas.
Comprender si un individuo es un portador sano o no es muy importante porque, de esta manera, es posible saber si existe el riesgo de transmitir la mutación genética a sus hijos.
Posible cuidado
¿Existe una cura para la leucodistrofia metacromática?
Desafortunadamente, en este momento no existe una cura definitiva para la leucodistrofia metacromática y las terapias que se ofrecen actualmente a los pacientes son en su mayoría de apoyo y sintomáticas .
En algunos casos seleccionados, en pacientes con formas tardías o juveniles, es posible considerar la posibilidad de realizar un trasplante de médula ósea o de células madre del cordón umbilical para intentar restaurar las funciones neurocognitivas. Sin embargo, además de ser un procedimiento muy complejo, no se garantiza la eficacia de un trasplante de médula ósea en la leucodistrofia metacromática.
Futuras esperanzas para la leucodistrofia metacromática: terapia génica
Para el tratamiento de la leucodistrofia metacromática, el uso de la terapia génica se encuentra actualmente en estudio. Este tipo particular de terapia apunta a tratar enfermedades genéticas como la leucodistrofia metacromática insertando material genético "correcto" y no mutado en las células del paciente.
En este sentido, a partir de 2010, se llevó a cabo un enfoque interesante basado en la terapia génica que ha dado resultados alentadores en el Instituto San Raffaele-Teletón de Milán. El protocolo terapéutico desarrollado aquí incluye la recolección de células madre de la médula ósea del paciente, la corrección del material genético en el laboratorio a través de la introducción del vector que contiene el gen no mutado (llamado " gen terapéutico ") y la reintroducción de Células en el paciente. El estudio en cuestión involucró a varios pacientes, tanto en la fase presintomática como en las etapas iniciales de la enfermedad (manifestación de los primeros síntomas). El tratamiento de los pacientes en la fase presintomática fue posible porque la enfermedad se diagnosticó temprano porque estaba presente en los hermanos mayores de los mismos pacientes.
Los resultados obtenidos fueron muy alentadores con respecto a ocho de los pacientes en la fase presintomática que obtuvieron beneficios significativos del tratamiento con terapia génica (prevención de la aparición de la enfermedad o la interrupción de su progresión). En cuanto a los pacientes que ya mostraron los primeros síntomas de leucodistrofia metacromática, los resultados obtenidos fueron más variables y, por lo tanto, se necesita una investigación más detallada para determinar si la terapia génica puede ser efectiva incluso después del inicio de la enfermedad.
Sin embargo, la terapia génica, en la actualidad, parece ser el único enfoque terapéutico capaz de ofrecer una esperanza concreta a los pacientes que padecen leucodistrofia metacromática.
