generalidad
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética que afecta a diferentes órganos y tejidos del cuerpo humano. Por este motivo, presenta un amplio espectro de síntomas, algunos típicos de la primera infancia, otros de la edad adulta. La esclerosis tuberosa se puede transmitir de padres a hijos, pero también puede surgir debido a una mutación espontánea del ADN.
¿Qué es la esclerosis tuberosa?
La esclerosis tuberosa es un trastorno genético caracterizado por la formación de hamartomas en diferentes órganos o tejidos.
Hamartoma identifica un área de tejido en el que las células se han multiplicado bastante intensamente, formando una masa evidente, similar a un nódulo o un tubérculo . Los hamartomas recuerdan tumores, pero no deben confundirse con ellos: de hecho, las células del hamartoma son idénticas a las del tejido en el que proliferan; Los de un tumor, por otro lado, tienen características diferentes. Sin embargo, debe recordarse cómo estas células aún pueden evolucionar y dar lugar a neoplasias benignas, fibromas y angiofibromas .
El cerebro, la piel, los riñones, los ojos, el corazón y los pulmones son los distritos más afectados, pero no son los únicos lugares. Debido a la multiplicidad de órganos y tejidos involucrados, la esclerosis tuberosa también se denomina enfermedad genética multisistémica .
Más adelante entenderemos por qué los hamartomas aparecen solo en ciertas áreas.
epidemiología
Los datos sobre la incidencia y el número de casos en el mundo son inciertos. La incertidumbre se debe al hecho de que muchos pacientes no presentan síntomas y llevan una vida normal.
Sin embargo, se estima que la incidencia de esclerosis tuberosa es de uno de cada 5, 000 a 10, 000 recién nacidos. Hay alrededor de dos millones de casos en el mundo.
causa
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética; esto significa que un gen, presente en el ADN del sujeto afectado, está mutado.
Los genes que causan la esclerosis tuberosa son dos cuando se ven afectados por las mutaciones relevantes:
- TSC1 .
- TSC2 .
Hasta ahora, los casos observados de esclerosis tuberosa tienen solo uno de estos genes mutados. Por lo tanto, la mutación única de TSC1, o TSC2, es suficiente para determinar la esclerosis tuberosa.
Los estudios realizados en Europa y los Estados Unidos informan que la mutación en TSC2 es mucho más frecuente (80% de los casos), en lugar de en TSC1 (el 20% restante).
TSC1 y TSC2
El gen TSC1 reside en el cromosoma 9 y produce una proteína llamada amartina .
El gen TSC2 reside en el cromosoma 19 y produce una proteína llamada tubérculo .
Las proteínas producidas, amartina y tuberina, se unen y trabajan juntas. Esto explica por qué la mutación de uno u otro determina la misma patología.
FUNCION DE TSC1 Y TSC2
Se consideran genes supresores de tumores y desempeñan un papel fundamental en los procesos de:
- Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis.
- Síntesis de proteínas.
- La autofagia.
Cuando se mutan TSC1 y TSC2, las proteínas producidas son defectuosas y estos procesos fisiológicos no tienen lugar más regularmente.
Genes involucrados | ||
TSC1 | TSC2 | |
asiento | Cromosoma 9 | Cromosoma 16 |
Proteína producida | Amartina | tuberin |
función | Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis. Síntesis de proteínas La autofagia | Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis. Síntesis de proteínas La autofagia |
Porcentaje de casos | 20% | 80% |
INCORRECTO DE LOS AMARTHOMS
Los hamartomas pueden surgir cuando se produce una mutación en un gen que controla el crecimiento y la diferenciación celular, como por ejemplo TSC1 o TSC2. Como consecuencia, las células crecen en número, generando masas evidentes; dichas placas se forman a partir de la forma similar a un nódulo o un tubérculo . En histología, este proceso se define por el término hiperplasia .
GENÉTICA
Dos premisas:
- Cada gen del ADN humano está presente en dos copias. Estas copias se llaman alelos .
- El ser humano tiene 23 pares de cromosomas. De estos, solo una pareja determina el sexo (cromosomas sexuales); Todos los demás se llaman cromosomas autosómicos .
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética autosómica dominante . Para esto, es suficiente que un alelo esté mutado para que el gen completo no funcione correctamente. El alelo mutado, de hecho, tiene más poder que sano ( dominancia ).
En realidad, los trastornos de la esclerosis tuberosa empeoran cuando los alelos de TSC1 o TSC2 están mutados. En otras palabras, solo un alelo, aunque dominante sobre el otro, no causa síntomas obvios. En estos casos, se hablan alelos de dominancia incompletos .
Herencia? ¿O MUTACIÓN ESPONTÁNEA?
La mutación de TSC1, o TSC2, puede surgir para:
- Transmisión hereditaria (es decir, de uno de los dos padres) de un alelo mutado.
- Mutación espontánea de un alelo embrionario (o embriogénesis).
Un tercio de los casos de esclerosis tuberosa se deben a la transmisión hereditaria. En estos casos, es suficiente que un padre mute los genes TSC1 o TSC2 para que la descendencia afecte a la descendencia (de hecho, hemos visto que la esclerosis tuberosa es una enfermedad hereditaria autosómica dominante).
Los 2/3 restantes de los casos se deben a una mutación espontánea durante la fase embrionaria.
Origen de la mutación. | Numero de casos | Gen mutado |
Transmisión hereditaria | 1/3 | TSC1 en 50% TSC2 en el 50% restante. |
Mutacion espontanea | 2/3 | TSC2 en 70% TSC1 en 30% |
¿POR QUÉ SE AFECTAN ALGUNOS ÓRGANOS?
Premisa: el embrión, durante las primeras etapas de su desarrollo, presenta tres capas de células:
- Ectoderma, la más externa.
- Mesoderma, la central.
- El endodermo, el más interno.
De cada capa se derivan órganos y tejidos muy específicos.
Capa celular del embrión. | Órganos o tejidos principales resultantes |
ectoderma | Sistema nervioso epidermis Epitelio de la boca Epitelio colónico Córnea y cristalina Esmalte dental Huesos dermicos |
mesodermo | corazón rene Revestimiento de la pared intestinal Musculatura de las extremidades Membranas serosas de los pulmones (pleura) y del corazón (pericardio). |
endodermo | hígado páncreas Sistema digestivo |
Ahora tenemos todos los elementos para entender por qué los hamartomas surgen solo en ciertas partes del cuerpo.
Las mutaciones de TSC1 o TSC2 ocurren en la fase embrionaria en células ectodermo y mesodermo . Por lo tanto, los tejidos, que surgirán de estas capas celulares, presentarán hamartomas.
Los síntomas
Profundizar: Esclerosis tuberosa - Causas y síntomas
Los órganos y tejidos afectados por la esclerosis tuberosa son numerosos. Los distritos más afectados son:
- Cerebro, lindo, riñones, corazón, ojos
Pero también hay otros trastornos raros que se pueden olvidar:
- Pulmones, intestino, hígado, dientes, sistema endocrino, huesos
Algunos síntomas aparecen a una edad temprana, otros en la edad adulta.
DOMINANCIA INCOMPLETA
Ya se ha mencionado anteriormente que la dominancia del alelo mutado de los genes TSC1 o TSC2 es incompleta. Esto significa que el alelo sano es capaz de producir una proteína "saludable" (amartina o tubérculo), aunque en cantidades más bajas. La presencia de proteína "saludable" compensa el daño causado por la proteína mutada. En estas condiciones, los hamartomas aún no determinan manifestaciones dramáticas.
En el momento en que cambia el otro alelo (este es un evento raro pero posible), los hamartomas crecen sin control.
EVENTOS CUTANEOS
Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen cambios en la piel. Los eventos son numerosos y variados. Las típicas son las manchas despigmentadas, los adenomas sebáceos de Pringle y los tumores de las uñas de Koenen.
Las manchas despigmentadas son manchas hipomelanóticas, es decir, con un menor contenido de melanina
Los adenomas sebáceos de Pringle son tumores benignos también llamados angiofibromas faciales . Los hamartomas aparecen como pequeñas masas globulares de color rojo brillante. Los tumores de uñas de Koenen son fibroides y se derivan de hamartomas de unos pocos milímetros.
Fotos de las manifestaciones cutáneas de la esclerosis tuberosa.
La tabla muestra las numerosas manifestaciones cutáneas debidas a la esclerosis tuberosa:
Manifestación de la piel | asiento | frecuencia | Edad de aparición |
Manchas hipomelanóticas | tronco Artes | 80-90% | 0-15 años |
Prenomas sebáceos adenomas (o angiofibromas faciales) | mejillas naso barbilla | 80-90% | 3-5 años; pubertad |
Fibras de uñas (por Koenen) | Uñas y manos | 40-50% | > 15 años |
Placa fibrosa | frente Cuero cabelludo | 25% | nacimiento |
Placa moleteada | tronco Región dorsal-lumbar | 20-40% | 2-3 años |
Fibromas de la piel | cuello espalda | común | > 5 años; pubertad |
Lesiones de esmalte | dientes | común | > 6 años |
Fibromas de la mucosa | boca | común | Primeros años de vida |
Pseudofibromas orales | Gingiva frontal labios paladar | común | Primeros años de vida |
SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS
Los sitios del cerebro, afectados por la esclerosis tuberosa, son:
- La corteza cerebral
- La sustancia blanca
- Los ventriculos
- Los ganglios basales.
Las dos figuras ayudan al lector a comprender las áreas afectadas.
Dependiendo de la ubicación y la forma de los hamartomas, pueden ocurrir diferentes trastornos, como:
- epilepsia
- Nódulos subependimales
- Tumores cerebrales de tipo astrocitoma.
- Déficit mental, comportamiento y aprendizaje.
epilepsia | |
Forma de hamartoma | tubérculo |
Región del cerebro afectada | ladrido |
frecuencia | 80-90% |
signos | Crisis convulsiva:
|
Edad de aparición | Muy temprana infancia (espasmos), 75%. Edad del adulto (parcial), 25%. |
Nódulos subependimales (NB: el ependima es el epitelio de los ventrículos) | |
Forma de hamartoma | nódulo |
tamaño | <1 cm |
Región del cerebro afectada | ventrículos |
frecuencia | 80-90% |
Edad de aparición | infancia |
complicaciones | Hidrocefalia obstructiva Evolución del astrocitoma subpendimático. Quistes en el cerebro |
Astrocitomas subependimales de células gigantes (SEGA) | |
Forma de hamartoma | nódulo |
tamaño | > 1 cm |
Región del cerebro afectada | Ventrículos (Forami di Monro) |
frecuencia | 6% |
Edad de aparición | Entre 4 y 10 años. |
signos | dolor de cabeza vómitos convulsiones Alteraciones del campo visual. Cambios repentinos en el estado de ánimo |
complicaciones | La hidrocefalia Quistes en el cerebro |
Déficits mentales: | frecuencia | Tipo de evento | Edad de aparición | signos |
Discapacidades de aprendizaje | 50% | Discapacidad mental | Infancia temprana (0-5 años) | Requiere supervisión (85%) Ausencia de lenguaje (65%) No autosuficiente (60%) |
Trastornos de conducta | 30% | autismo Déficit de atención hiperactividad agresividad La automutilación Trastornos del sueño | infancia | Asociación con la epilepsia. Gestión familiar y escolar difícil. |
LESIONES RENALES
Son muy frecuentes. De hecho, aparecen en el 60-80% de los casos. Constan de
- Hamartomas similares a tumores benignos.
- Malformaciones de la estructura renal.
Tumor hamartoma | |
tipo | Angiomiolipoma (60-70%) angiolipoma Miolipomi |
Breve descripción | Son tumores benignos, que aparecen en múltiples formas. |
sintomatología | Durante la infancia: asintomático. En la edad adulta: posible rotura del hamartoma, seguida de hemorragia, hematuria y dolor abdominal. |
complicación | Insuficiencia renal |
Malformación de estructuras renales. | |
tipo | Riñon de herradura Riñón poliquístico Falta de riñón (agenesia renal) Ureter doble |
Breve descripción | Los quistes renales pueden surgir porque el gen TSC2 y el gen PKD1, que determina el riñón poliquístico, están uno al lado del otro en el cromosoma 16. La mutación de TSC2 también puede influir en la PKD1. |
complicación | Insuficiencia renal |
LESIONES CARDIOVASCULARES
También en este caso, se deben a hamartomas similares a tumores benignos, llamados rabdomiomas.
rabdomioma | |
asiento | Muros y cavidades del corazón. |
Breve descripción | Compuesto por células plurinucleares de unos pocos centímetros. Regresa espontáneamente |
Edad de aparición | Desde el nacimiento |
sintomatología | Durante la infancia: Asintomática. Si las dimensiones son notables:arritmias Alteraciones del flujo cardíaco. |
complicación | Insuficiencia cardiaca |
LESIONES POLMONARIAS
Se deben principalmente a linfangioleiomiomatosis pulmonar ( LAM ) y, en menor medida, a hiperplasia multifocal micronodular . Son manifestaciones típicas de la edad adulta.
Linfangioleiomiomatosis (LAM) | |
Características principales | Enfermedad rara Sobre todo afecta a mujeres adultas. Aparecen quistes a nivel pulmonar. La mayoría de los casos son asintomáticos. Los síntomas son: disnea tipo asma, tos, neumotórax espontáneo, insuficiencia respiratoria |
Hiperplasia multifocal micronodular. | |
Características principales | Enfermedad rara Afecta especialmente a adultos, hombres y mujeres. Aparecen nódulos, visibles con una radiografía de tórax. Casi siempre asintomático. |
Otras lesiones
Sede de la lesión | Tipo de hamartoma / tumor | frecuencia | evento |
ojo | Amartoma retiniano Astrocitoma retiniano | 10-50% | Deterioro visual, si el hamartoma o el tumor golpean la mácula |
intestino | Pólipos intestinales Quistes intestinales | > 50% | asintomática |
hígado | angiomiolipoma angioma | <30% | asintomática |
huesos | Seudoquiste en manos y pies. | Rara | asintomática |
Sistema endocrino | adenomas angiomiolipomas | Rara | asintomática |
diagnóstico
El diagnóstico consiste en:
- historia
- Análisis clínicos de los signos antes mencionados.
- Exámenes instrumentales
HISTORIA
El médico realiza una investigación sobre los antecedentes familiares del paciente para comprender si la esclerosis tuberosa es una transmisión hereditaria o se debe a una mutación espontánea.
ANALISIS CLINICO DE SIGNOS
En 1998, un grupo de médicos internacionales estableció un criterio de diagnóstico basado en las manifestaciones clínicas mencionadas anteriormente. Se han dividido en:
- Signos mayores (o criterios)
- Signos menores (o criterios)
El diagnostico es | |
certa | Si el paciente muestra
|
probable | Si el paciente muestra 1 mayor y 1 menor. |
Posible (sospechoso) | Si el paciente muestra
|
La clasificación de los signos es la siguiente:
SIGNOS PRINCIPALES | SIGNOS DE MENORES |
Angiofibromas faciales | Múltiples lesiones aleatorias al esmalte dental. |
Fibroides de las uñas o periungueal | Pólipos rectales en el tendón de la corva (es decir, debido a hamartomas) |
Manchas hipomelanóticas (al menos 3) | Quistes huesudos |
Mancha moleteada | Líneas radiales de migración de la materia blanca. |
Tubérculos corticales | Fibromas gingivales |
Nódulos subependimales | Hamartomas no renales (o extra-renales) |
Rabdomiomas cardíacos, simples o múltiples. | Parches acromicos no retinianos |
Linfangioleiomiomatosis pulmonar | Lesiones cutáneas hipelelanóticas a un caramelo. |
Astrocitoma subependimal de células gigantes (SEGA) | Quistes renales multiples |
Angiomiolipoma renal | Historia familiar |
Hamartomas retinianos múltiples |
EXÁMENES INSTRUMENTALES
Herramienta de examen / diagnóstico | ¿Por qué se realiza? | ¿Es invasivo? |
oftalmoscopia | Para ver las lesiones de la retina. | no |
Lámpara ultravioleta de madera | Para investigar las manchas hipomelanóticas de la piel. | no |
TC cerebral Resonancia magnética nuclear | Para buscar:
| Sí (radiación ionizante) no |
electroencefalograma | Cuando los pacientes presentan crisis epilépticas. | no |
Ecografia renal | Para ver los angiomiolipomas de los riñones. | no |
electrocardiograma | Identificar arritmias cardíacas. | no |
ecocardiografía | Identificar rabdomiomas cardíacos. | no |
La espirometría Radiografía de tórax | Para buscar presencia:
| no Sí (radiación ionizante) |
Prueba genetica
Esta es una larga investigación, que lleva un par de meses. Por lo tanto, no es útil para el diagnóstico precoz. Más bien, sirve para confirmar el diagnóstico en función de los signos clínicos.
terapia
No existe un tratamiento específico y efectivo, ya que la esclerosis tuberosa es una:
- Enfermedad genetica
- Enfermedad multisistémica.
Sin embargo, algunos síntomas pueden reducirse para evitar complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Las manifestaciones clínicas que se pueden tratar con la administración de fármacos son:
- Epilepsia infantil
- Linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM)
- Trastornos renales
Epilepsia infantil . El pequeño paciente recibe fármacos anticonvulsivos:
- ACTH (hormona adrenocorticotrópica)
- vigabatrina
Linfangioleiomiomatosis pulmonar . Los broncodilatadores, como los agonistas beta-2, como el salbutamol, son útiles. Sin embargo, la eficacia de la terapia hormonal basada en progesterona o buselelina es incierta.
Trastornos renales . Se utilizan antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA y los diuréticos.
TRATAMIENTOS FISICO-QUIRURGICOS
Consisten en intervenciones dirigidas a eliminar:
- Angiofibromas faciales
- Fibromas de las uñas
- Las placas de la piel
- Las manchas moleteadas.
- Astrocitomas subependimales de células gigantes (SEGA)
- Angiomiolipomas renales
- Lesiones pulmonares
- Tubérculos de la corteza cerebral, que causan epilepsia.
La siguiente tabla resume los principales tratamientos terapéuticos y sus características.
síntoma | tratamiento | MICROdentistry |
Angiofibromas faciales | La terapia con láser | Mínimamente invasivo |
Fibras de uñas | diatermia La crioterapia Extirpación quirúrgica | no Mínimamente invasivo sí |
Manchas moleteadas | La terapia con láser Extirpación quirúrgica | Mínimamente invasivo sí |
Placas de piel | La crioterapia | Mínimamente invasivo |
Astrocitomas subependimales de células gigantes (SEGA) | Extirpación quirúrgica | sí |
Angiomiolipomas renales | Embolización arterial | sí |
Linfangioleiomiomatosis pulmonar (grave) | Trasplante pulmonar | sí |
Tubérculos cerebro córtex | Extirpación quirúrgica | sí |
Seguimiento y pronóstico.
Premisa: el término médico de seguimiento se refiere al paciente que, al tener un tumor, fue sometido positivamente a cirugía.
Se recomiendan controles periódicos en los seguimientos . La oftalmoscopia, es decir, el examen del fondo de ojo, también se puede realizar una vez al año. A la inversa, las condiciones neurológicas, cardíacas y renales requieren un monitoreo más frecuente.
PRONÓSTICO
La evolución de la esclerosis tuberosa es variable y depende de cada caso.
Algunos pacientes presentan síntomas leves, casi imperceptibles. Para estos, la calidad de vida no está influenciada por la enfermedad y el pronóstico es excelente.
Por otro lado, otros pacientes muestran una sintomatología más dramática y evidente. La muerte se produce principalmente debido a lesiones neurológicas, por lo que el pronóstico se vuelve muy desfavorable.
CONSULTORIA GENETICA
Si uno de los padres tiene esclerosis tuberosa, la probabilidad de que un niño herede la misma enfermedad es del 50%.
Si, por otro lado, un hijo de padres sanos se ve afectado, la probabilidad de que un segundo hijo se enferme es muy baja. En estos casos, una prueba genética aclara si los padres son portadores de esclerosis tuberosa o si se ha producido una mutación espontánea.