El propósito de la terapia farmacológica de la enfermedad de Parkinson es reemplazar la deficiencia de dopamina a nivel del cuerpo estriado, imitando la estimulación fisiológica. Se sabe que el tratamiento principal consiste en la administración de levodopa, que tiene la función de aumentar la concentración de dopamina en el cerebro .
Los efectos positivos de la levodopa están orientados hacia los síntomas motores de la enfermedad, pero a menudo este fármaco es responsable del inicio de las discinesias mencionadas en los párrafos anteriores. Es por esto que tendemos a posponer el tratamiento con levodopa tanto como sea posible.
Desafortunadamente, incluso hoy en día los remedios para el Parkinson son sintomáticos y no pueden conducir a una remisión de la enfermedad.
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Para más información: Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los medicamentos más utilizados se describen a continuación:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroxifenilalanina o L-dopa), es el precursor fisiológico de la dopamina y por esta razón puede mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Desafortunadamente, los efectos secundarios motores y no motores limitan fuertemente su potencial terapéutico. A pesar de todo, después de 40 años de uso clínico, sigue siendo el tratamiento óptimo para la enfermedad de Parkinson. Generalmente se administra por vía oral y parte de su absorción se encuentra en el nivel proximal del duodeno, desde donde, gracias a un sistema de transporte activo, llega al torrente sanguíneo. Para propagarse al sistema nervioso central, la levodopa debe cruzar la barrera hematoencefálica. Esto es permitido por un sistema de transporte saturable, dependiente de sodio, común a otros aminoácidos aromáticos.
El grado de absorción intestinal depende del tipo de formulación utilizada (comprimidos o forma líquida), pero también del grado de llenado y vaciado gástrico. Hay factores limitantes que pueden afectar negativamente el paso del medicamento al sistema nervioso central, como las comidas ricas en proteínas (debido a la competencia que puede ocurrir entre otros aminoácidos en el intestino y la levodopa). Por ejemplo, otros factores limitantes pueden ser la actividad física, porque reduce el flujo sanguíneo mesentérico, la edad del individuo (por ejemplo, en los ancianos, la levodopa se absorbe más) y la velocidad de tránsito de las tabletas en el intestino. Finalmente, una velocidad reducida del vaciamiento gástrico y la ingesta de fármacos anticolinérgicos, causan un retraso en alcanzar la tasa plasmática de levodopa.
Después de la absorción, la levodopa desaparece rápidamente del torrente sanguíneo y se metaboliza principalmente a nivel periférico por las dopa-descarboxilasas, que se encuentran en el hígado, los intestinos y los capilares. Ahora se sabe que, a diferencia de la L-dopa, la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica debido a su estructura química. Permaneciendo entonces a nivel periférico, provoca efectos adversos como náuseas, vómitos e hipotensión ortostática. Esto induce a aumentar la dosis de levodopa para obtener un beneficio terapéutico.
Para superar este problema, se han formulado inhibidores de la dopa-descarboxilasa periférica, como la beserazida y la carbidopa, que deben administrarse en combinación con levodopa para mejorar la absorción y pasar al sistema nervioso central. Estos inhibidores, por lo tanto, permiten reducir la dosis diaria del fármaco utilizado. Dado que solo el 1-3% de la levodopa administrada es capaz de alcanzar el sistema nervioso central (donde se transforma en dopamina), la cantidad disponible para realizar su acción a nivel del cuerpo estriado es muy pequeña; por lo tanto, se han formulado preparaciones de liberación lenta para mejorar las propiedades farmacológicas del medicamento. Estas formulaciones permiten mantener los niveles de dopamina estriatal más estables posibles y reducir las fluctuaciones motoras de los pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson. La principal ventaja de estos fármacos de liberación lenta es que aumentan el efecto del fármaco y mejoran la movilidad nocturna y matutina. Las dos formulaciones principales de liberación lenta son Madopar®, que consiste en levodopa y beserazida en una proporción de 4: 1, y Sinemet®, que en su lugar contiene la combinación de levodopa y carbidopa en una combinación de 4: 1.
También hay preparaciones que tienen una absorción rápida como el Madopar, soluble en agua, dispersable. Alcanza rápidamente el sitio de absorción y permite resolver los llamados períodos de "apagado" post-prandial. Una de las ventajas de este tipo de preparación es el hecho de que se puede utilizar en pacientes con problemas de deglución y ofrece una respuesta de acción rápida.
Otros tipos de formulaciones a través de las cuales se puede administrar levodopa, pueden variar de un paciente a otro, dependiendo de los efectos adversos que el individuo presente. Se recuerda que una preparación farmacéutica que permite la administración transdérmica de levodopa ha sido patentada recientemente. Esta preparación podría proporcionar la penetración continua del medicamento a través de la piel, estabilizando su concentración en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, excediendo los límites debido a la administración no continua de levodopa.
El individuo que sufre la enfermedad de Parkinson, después del tratamiento con levodopa, pasa un primer período llamado " luna de miel terapéutica ", que dura de 2 a 5 años, donde la terapia controla casi totalmente los síntomas y el individuo juega un Vida casi normal. De hecho, el medicamento es eficaz en cualquier individuo que padezca la enfermedad de Parkinson, independientemente de la duración, la gravedad y la edad de inicio de la enfermedad. Posteriormente, sin embargo, hay una fase en la que hay una disminución en la eficacia de la levodopa, en consecuencia, hay un agravamiento de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, incluso hoy en día, en comparación con otras terapias dopaminérgicas disponibles, la terapia de reemplazo de dopamina con levodopa está asociada con una mayor mejora en la función motora y una mayor desaceleración en la progresión de la discapacidad. Además, la levodopa es uno de los medicamentos mejor tolerados, particularmente en personas de edad avanzada.
Otra clase de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es el de los agonistas de la dopamina, que estimulan directamente los receptores de dopamina localizados en el nivel post-sinapsis, sin tener que convertirse previamente en dopamina. Estos fármacos están representados por un grupo heterogéneo de moléculas, subdivididas de acuerdo con su estructura química en dos subgrupos, ergolina y no ergolina . Vamos a verlos en detalle.
- Bromocriptina, conocida por el nombre comercial PARLODEL ®: es un alcaloide de la ergotamina que estimula principalmente los receptores D2, serotonérgicos y noradrenérgicos del tronco cerebral. El uso de este fármaco se produce por vía oral, caracterizado por una rápida absorción; La excreción se produce en la bilis. Una dosis única de bromocriptina es suficiente para lograr una mejoría clínica en el paciente 30 a 60 minutos después de la administración. Por lo tanto, es un fármaco eficaz tanto en dosis bajas como altas, donde, sin embargo, la manifestación de los efectos secundarios depende de la dosis. Entre los efectos secundarios más frecuentes de la bromocriptina hay náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, alucinaciones, confusión mental, vasoespasmo en las extremidades. En comparación con la monoterapia, su uso en asociación con levodopa es preferible.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): es un alcaloide ergk semisintético soluble en agua que estimula los receptores post-sinápticos D2 en el estriado. También actúa como un antagonista parcial de D1 y un agonista débil hacia el 5HT postsináptico. También en este caso se planifica la administración oral y el fármaco se caracteriza por una buena absorción. El efecto dura de 2 a 4 horas. La lisurida se usa por vía oral tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos y es muy eficaz para reducir los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incluido el temblor. La lisurida también se puede usar por vía subcutánea o intravenosa, lo que reduce las fluctuaciones motoras y los efectos secundarios.
Si bien la presencia de dopamina presináptica es necesaria debido a la acción de la bromocriptina, la acción de la lisurida es independiente.
- Pergolide (NOPAR®): derivado de ergol semisintético, estructuralmente similar a la bromocriptina, pero con una duración de acción prolongada (más de 16 horas). Pergolide estimula D2 y débilmente D1, y esto mejora su efectividad, porque tiene efectos positivos en las fluctuaciones motoras. Sin embargo, con el tiempo, parece que la pergolida pierde eficacia, tal vez debido a un mecanismo de regulación negativa de los receptores dopaminérgicos.
- Cabergolina (CABASER®, DOSTINEX®): agonista de ergolina de los receptores D2 y D1 y agonista débil del receptor 5HT. Tiene una vida media de 24 a 65 horas, por lo que la ventaja sería mantener niveles farmacológicos constantes y prolongados. El uso es para administración oral, en el que hay una buena absorción en el aparato digestivo. Fue particularmente útil cuando se administra en combinación con levodopa, porque juntos los dos medicamentos causan una reducción en el período "apagado", que es particularmente útil en las etapas avanzadas de la enfermedad de Parkinson. También se ha observado que la monoterapia es efectiva en las primeras etapas de la enfermedad, incluso si después de cinco años, alrededor del 64% de los pacientes requieren el uso de cabergolina combinada con levodopa.
- Apomorfina : agonista selectivo de los receptores D1 y D2. La administración es subcutánea o intravenosa y se asocia con pequeñas dosis de levodopa. Tiene una vida media de 40 a 50 minutos, el efecto se manifiesta rápidamente y dura entre 45 y 90 minutos. La apomorfina también se usa para ensayos clínicos para diagnosticar síndromes parkinsonianos. Al inicio de la terapia, pueden aparecer efectos secundarios como náuseas, vómitos, somnolencia e hipotensión, por lo que generalmente se usa en combinación con domperidona, un antagonista selectivo de los receptores D2 periféricos, con acción antiemética.
- Ropinirol (REQUIP®): potente agonista selectivo de los receptores D2 y D3, con una vida media de aproximadamente seis horas. Alcanza la concentración plasmática en 90 minutos. La absorción oral es rápida y el fármaco tiene una biodisponibilidad del 55%, ya que está sujeto al metabolismo hepático de primer paso. Es muy bien tolerado y es efectivo tanto en las etapas iniciales, donde se usa como monoterapia y en las etapas avanzadas de la enfermedad de Parkinson, donde se usa en combinación con levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX®): agonista selectivo para los receptores D3. Se usa por vía oral y tiene una buena absorción a nivel gastrointestinal. Este medicamento tiene una vida media de 8 a 12 horas y una biodisponibilidad de más del 90%. La terapia con levodopa y pramipexol en las etapas avanzadas de la enfermedad induce una disminución de los síntomas de la enfermedad de Parkinson en un 27-30%. Aunque el fármaco tiene una buena tolerabilidad, hay varios efectos secundarios como somnolencia, náuseas, hipotensión y alucinaciones.
También se ha demostrado que algunos agonistas de la dopamina parecen tener propiedades neuroprotectoras, en la práctica parecen frenar la progresión de la neurodegeneración, pero sin eliminar las causas de la enfermedad.
En conclusión, los fármacos agonistas de la dopamina tienen una eficacia moderada y síntomas motores lentos. El problema está determinado por el hecho de que causan efectos secundarios como trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, fibrosis, somnolencia y, en comparación con la levodopa, una mayor frecuencia de problemas psiquiátricos. Se ha observado que el uso de estos fármacos parece estar relacionado con trastornos del control de los impulsos, como el juego patológico, la hipersexualidad y el trastorno alimentario no controlado, que ocurren en aproximadamente el 13-17% de los casos. Pacientes que utilizan esta terapia. Por esta razón, el tratamiento comienza con dosis bajas y luego pasa gradualmente a dosis más altas.
Entre los medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, también hay inhibidores de la monoaminooxidasa . Las MAO (monoamina oxidasa) son enzimas ubicadas en la membrana externa de las mitocondrias que tienen la función de catalizar la desaminación oxidativa de las aminas exógenas y endógenas, incluidas la dopamina, la serotonina y la noradrenalina. Las MAO pueden existir en 2 isoformas: MAO-A, localizadas en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y serotoninérgicas tanto central como periféricamente, y MAO-B, que consiste en isoenzimas más expresadas en el cerebro y en los ganglios basales. Tienen la función de convertir la dopamina en ácido 3, 4-dihidroxifenilacético inactivo. Por lo tanto, la reducción del catabolismo de la dopamina por MAO puede inducir un aumento en el tono dopaminérgico. En particular, los inhibidores selectivos de las isoformas de MAO-B parecen ser mejores para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Además, también se ha demostrado que la inhibición de tales isoenzimas reduce la formación de peróxidos derivados del metabolismo de la dopamina y con ello la producción de radicales libres y el estrés oxidativo a nivel de la sustancia negra.
Sin entrar en detalles, los fármacos más utilizados como los inhibidores de la MAO-B son:
- Selegilina, DEPRENYL®, JUMEX®. Se ha demostrado que la selegilina retrasa la progresión de la enfermedad de Parkinson al permitir que se reduzca la dosis de levodopa. También es eficaz para los síntomas motores en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, la mejora no dura con el tiempo.
- Rasagilina, un fármaco que también ha demostrado tener una acción neuroprotectora, no debido a la inhibición de la MAO-B.
Otra categoría de medicamentos utilizados para la enfermedad de Parkinson es dada por los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), enzimas ubicuas en el organismo que se encuentra más comúnmente en el citoplasma y en la membrana plasmática de las células post-sinápticas. Las COMT participan en el metabolismo central de la dopamina y en el metabolismo periférico de la levodopa, por lo que su inhibición provoca un aumento considerable de los niveles de L-DOPA periféricos y centrales y un bloqueo del catabolismo de la dopamina central.
Los inhibidores de la COMT se utilizan en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson que muestran una respuesta fluctuante a la levodopa, debido a su capacidad para mantener niveles de dopamina en plasma más estables. Estos incluyen el Entacapone o COMTAN® y el Tolcapone o TASMAR®.
La deficiencia de dopamina, típica de la enfermedad de Parkinson, induce hiperactividad colinérgica. Por esta razón, los medicamentos anticolinérgicos fueron los primeros medicamentos que se utilizaron en el tratamiento de los déficits motores relacionados con la enfermedad. La acción de estos medicamentos parece estar relacionada con el desequilibrio que se crea entre la acetilcolina y la dopamina en el cuerpo estriado. Sin embargo, estos fármacos tienen una eficacia clínica modesta, principalmente dirigida hacia la rigidez muscular y el temblor, mientras que muestran un efecto bastante pobre en la acinesia y el deterioro estructural. Entre los anticolinérgicos más utilizados se encuentran ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® y KEMADRIN®.
Los antagonistas glutamatérgicos también se han estudiado como posibles fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. De hecho, la pérdida de dopamina que se produce en la enfermedad también puede causar hiperactividad glutamatérgica en los receptores NMDA y no NMDA localizados en los ganglios basales. Esta hiperactividad afecta el déficit motor de la enfermedad de Parkinson. Entre estos medicamentos encontramos la amantadina o MANTADAN®, que actúa bloqueando los receptores de glutamato NMDA y estimulando la liberación de dopamina.
Finalmente, se ha demostrado que los receptores de adenosina y dopamina interactúan en los ganglios basales de manera opuesta, por lo que al bloquear los receptores A2A de adenosina, se amplifica la respuesta mediada por dopamina. También se ha observado que los receptores A2A están co-localizados con los receptores D2 dopaminérgicos en las neuronas pálido del estriado. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se han propuesto antagonistas del receptor A2A (istradefilina).
