generalidad
El tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) incluye varias opciones de tratamiento que pueden mantener la enfermedad bajo control durante períodos prolongados. El análisis de rutina de la sangre y la médula ósea, y la evaluación frecuente de un hematólogo u oncólogo especialista, permiten monitorear la progresión de la neoplasia.
A partir de los resultados de las pruebas médicas (hemograma, citogenética y pruebas moleculares) es posible comprender:
- El grado de eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo y la evolución de la respuesta al tratamiento;
- Si la enfermedad ya no responde a los fármacos (resistencia a la terapia).
Seguimiento y respuesta a la terapia.
El seguimiento correcto del curso de la enfermedad es esencial para verificar la efectividad de la terapia y poder, como consecuencia, intervenir rápidamente en caso de fracaso del tratamiento.
Se utilizan el análisis citogenético y las investigaciones de biología molecular, así como con fines de diagnóstico, también para evaluar el grado de respuesta al protocolo terapéutico y para resaltar la posible persistencia de la enfermedad después del tratamiento ( estudio de la enfermedad residual mínima ):
- Respuesta hematológica completa : cuando la terapia comienza a producir un efecto, el número de células leucémicas se reduce. Las pruebas hematológicas ya no pueden detectar clones aberrantes, pero esto es posible con el análisis citogenético.
- Respuesta citogenética completa : esto se obtiene cuando la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) ya no se destaca mediante el análisis citogenético convencional (enfoque estándar para monitorear la respuesta al tratamiento) o mediante hibridación in situ fluorescente (FISH), una técnica que evalúa el porcentaje de Ph + células de la médula ósea. El análisis citogenético, realizado en una muestra de médula ósea por aspiración con aguja, es también el único método para determinar la presencia de cualquier alteración cromosómica, adicional al cromosoma Filadelfia, con una función pronóstica.
- Respuesta molecular completa : se alcanza cuando el análisis molecular no puede detectar la expresión del gen híbrido BCR / ABL. La terapia ha demostrado ser efectiva y las señales moleculares, que promueven la producción de proteínas bcr-abl, son tan bajas que no se pueden detectar incluso con pruebas altamente sensibles como las moleculares. El aumento en los niveles de transcripción, actualmente en monitoreo, puede indicar la pérdida de respuesta al tratamiento.
El logro de estos resultados es un resultado muy importante: muchos estudios muestran que los pacientes, con una respuesta citogenética y molecular completa, tienen una probabilidad muy alta de sobrevivir durante mucho tiempo, sin progresión de la enfermedad a la fase acelerada y / o blástica.
Muchos factores pueden afectar la efectividad de la terapia y por esta razón, en las etapas iniciales, se recomienda continuar con las pruebas después de 3, 6, 12 y 18 meses.
La información obtenida hasta el momento de los estudios clínicos, que definen la respuesta óptima y el fracaso en diferentes momentos de la terapia, han llevado a la formulación de un esquema de monitoreo, que debe seguirse para el manejo correcto del paciente (indicaciones propuestas por European Leukemia-Net). ):
| Tiempo empleado desde el inicio del tratamiento. | Etapas fundamentales de la respuesta óptima al tratamiento. | Investigaciones a realizar |
| 3 meses | Respuesta hematológica completa : el número de glóbulos blancos y plaquetas se normaliza, no se detectan blastos y el bazo es de tamaño normal. | CBC |
| Respuesta citogenética menor : el% de células portadoras del cromosoma Filadelfia + cae al 65%. | Análisis citogenético y FISH convencional. | |
| 6 meses | Mayor respuesta citogenética : el% de células con cromosoma Filadelfia + es inferior al 35%. | Análisis citogenético y FISH convencional. |
| 12 meses | Respuesta citogenética completa : no se detectan células Philadelphia + en la sangre ni en la médula ósea. | Análisis citogenético y FISH convencional. |
| 18 meses | Respuesta molecular completa : las encuestas de PCR detectan niveles muy bajos de genes BCR / ABL. | Análisis molecular cuantitativo en sangre periférica (PCR) |
El hematólogo (u oncólogo) podrá establecer algunos objetivos y verificar la efectividad de la terapia en el caso clínico específico, ya que los pacientes reaccionan de manera diferente a la terapia y no todos logran alcanzar los hitos terapéuticos óptimos dentro del marco de tiempo previsto. .
Opciones terapeuticas
El objetivo principal del tratamiento para la CML es lograr una remisión molecular completa : la enfermedad está controlada por el tratamiento (incluso si no desaparece por completo) y el número de clones patológicos producidos está lo suficientemente limitado como para no causar ningún síntoma. Aunque para la mayoría de las personas no es posible eliminar completamente las células leucémicas, el tratamiento puede ayudar a lograr la remisión a largo plazo de la enfermedad.
Los objetivos terapéuticos pueden incluir:
- Limite la manifestación de los síntomas de la leucemia mieloide crónica;
- Restaurar los parámetros normales de recuento de células sanguíneas;
- Reducir el número de células leucémicas positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph +) y las señales moleculares (transcripciones BCR / ABL);
- Apuntar a la desaparición de los cromosomas Filadelfia + (respuesta citogenética completa).
Fármacos antiblásticos convencionales.
Se han utilizado algunos fármacos antiblásticos, como el busulfán (alquilante) y la hidroxiurea (inhibidor específico de la síntesis de ADN), sobre todo en el pasado, para lograr la citorreducción y el control de enfermedades crónicas. El tratamiento convencional ha conducido a una mejora en la calidad de vida, pero no ha podido cambiar significativamente la historia natural de la enfermedad, ni prevenir su progresión a la fase acelerada / blástica.
Interferón alfa recombinante
Desde principios de los años 80, la introducción en la práctica clínica de los interferones ha permitido observar, además de la reducción y normalización de la proporción de granulocitos, el logro de la negativización de las pruebas citogenéticas y moleculares, induciendo una mayor duración de la fase crónica, con la consiguiente reducción. Evolución en fase acelerada y / o blástica. El interferón-alfa ha reducido el papel de la terapia convencional para la CML: este fármaco puede inducir una respuesta citogenética completa en el 20-30% de los pacientes, interfiriendo específicamente con la traducción de señales proliferativas a las células Ph + e inhibiendo la Multiplicación de células progenitoras tumorales. El interferón alfa también actúa con un mecanismo indirecto sobre la supervivencia de las células leucémicas, disminuyendo su adhesión celular y amplificando la actividad de las células del sistema inmunológico.
Una limitación en el uso de este medicamento está dada por su toxicidad no despreciable. Los efectos secundarios del interferón incluyen fatiga, fiebre y pérdida de peso. Para mejorar los resultados obtenidos, el interferón se ha asociado con otros agentes citotóxicos. Solo la asociación de interferón con arabinosido de citosina ( ARA-C ) ha demostrado ofrecer mejores resultados que el interferón solo, pero sin una clara ventaja en términos de supervivencia.
Trasplante alogénico de médula ósea
El trasplante de células madre de un donante sano compatible con el receptor (trasplante alogénico) ha sido durante años la indicación terapéutica más frecuente y aún hoy en día es el único tratamiento capaz de erradicar definitivamente la neoplasia.
Este procedimiento, si se realiza en la fase crónica, puede permitir una supervivencia sin enfermedad de cinco años en aproximadamente el 50% de los casos.
El trasplante alogénico de médula ósea implica una fase inicial de destrucción de todas (o casi) las células Ph + mediante una terapia de acondicionamiento (quimioterapia en combinación con irradiación corporal total), seguida de la reconstitución de la médula hemopoyética por las células madre del donante infundido . Además, los linfocitos óseos del donante ayudan a controlar y / o eliminar cualquier célula Ph + con un efecto mediado por el sistema inmunitario llamado " reacción de injerto de leucemia " ( injerto contra leucemia ). La respuesta al tratamiento puede controlarse evaluando la desaparición o ausencia de las alteraciones moleculares típicas de la leucemia mieloide crónica. El trasplante alogénico de médula representa el tratamiento terapéutico capaz de "curar" la CML, pero desafortunadamente implica una parte de los fallos debidos a toxicidad fatal y / o recurrente. Este procedimiento, de hecho, es muy exigente y puede verse afectado por la edad del paciente y la precocidad del trasplante (meses o años a partir del diagnóstico de la fase crónica): debido a su peligro potencial, solo es posible en pacientes menores de 55 años. Años, sin más enfermedades concomitantes. Por lo tanto, el trasplante alogénico constituye una oportunidad terapéutica real solo para una minoría de pacientes con CML (considerando también las dificultades de encontrar un donante compatible de células madre).
Más recientemente, se ha propuesto el autotrasplante en sujetos con leucemia mielógena crónica no elegibles para el alotrasplante (edad, falta de donante, residuos, etc.). La médula ósea del paciente, reinfundida después de una adecuada terapia citocida intencional para las células Ph + (con antibiótico + interferón), se reconstituiría con una reexpansión prevalente de las células Ph.
Mesilato de imatinib (Glivec ®)
La historia de los tratamientos de la leucemia mieloide crónica se ha revolucionado con la introducción del primer inhibidor de la tirosina quinasa (mesilato de imatinib), que ha contribuido en gran medida a mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Imatinib es un inhibidor específico de BCR / ABL, diseñado después de comprender la biología molecular de la enfermedad y utilizado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica Ph +.
El fármaco es capaz de inducir una remisión citogenética molecular completa en 80-90% de los pacientes y también es activo en neoplasias mieloides con eosinofilia y participación de PDGRF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, mitógeno sérico involucrado en muchos estados patológicos, que Promueve la quimiotaxis y la capacidad proliferativa).
Imatinib bloquea selectivamente la actividad tirosina quinasa de BCR / ABL por un mecanismo inhibidor de ATP: el fármaco se une a la molécula de alta energía (ATP) disponible en el dominio específico de quinasa BCR / ABL, evitando la fosforilación de otros sustratos y bloqueando la Cascada de reacciones que serían responsables del proceso de generación de clones leucémicos Ph +. La dosis utilizada de esta molécula (metisilato de imatinib) varía de 400 mg / día a 800 mg / día en relación con la fase de la enfermedad y la respuesta. Actualmente, es el fármaco de primera elección para el tratamiento de la CML debido a su notable eficacia. Los efectos secundarios, reversibles con suspensión y / o reducción de la dosis, pueden ser diferentes (aumento de las transaminasas, náuseas, erupción cutánea, retención de líquidos, etc.).
Se han observado casos que tienen una resistencia al fármaco a lo largo del tiempo (por ejemplo, pacientes con enfermedad avanzada) y se han identificado criterios biológico-clínicos para definir el tipo de respuesta al tratamiento. Los mecanismos responsables de esta resistencia parecen ser múltiples (mutaciones del dominio de quinasa, amplificación / sobreexpresión de BCR / ABL, evolución clonal ...). En estos casos, la terapia con Imatinib ya no es apropiada.
Para los pacientes en estas condiciones las posibles opciones son:
- Trasplante alogénico;
- Terapia convencional (hidroxiurea, busulfán, etc.);
- interferón;
- Terapia experimental (con inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación).
Inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación
El fracaso de la terapia con imatinib se asocia con la progresión de la leucemia mieloide crónica en la fase acelerada y / o blástica y conduce a un pronóstico particularmente negativo. En los últimos años, la investigación farmacológica ha permitido el uso, en la práctica clínica, de inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación, activos en pacientes que han desarrollado resistencia a Imatinib: Dasatinib (Sprycel®) y Nilotinib (Tasigna® ) se utilizan en pacientes. con CML crónica y / o progresión refractaria a Glivec ® y son capaces de re-inducir respuestas hematológicas, citogenéticas y moleculares completas y persistentes. Sin embargo, numerosos estudios han demostrado que el clon Ph +, debido a su inestabilidad genética, puede desarrollar mutaciones en el dominio de quinasa BCR / ABL y ser resistente a diversos fármacos inhibidores. Otras moléculas en la fase experimental ( inhibidores de la tercera generación ) están dirigidas a objetivos específicos de la leucemia mieloide crónica; en particular, son capaces de sensibilizar las células leucémicas Ph + con mutaciones específicas (por ejemplo: Mk-0457 para CML resistente y con mutación T315I, que afecta directamente el sitio de unión de Imatinib).
