enfermedades genéticas

Distrofia muscular de Duchenne

generalidad

La distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) es un trastorno genético, a veces hereditario, que afecta los músculos. Los pacientes pierden el tono muscular debido a la ausencia de una proteína fundamental: la distrofina .

En unos pocos años, la participación de los músculos es total, tanto que los pacientes se ven obligados a sentarse en silla de ruedas y respirar de forma asistida.

Desafortunadamente, no existe cura para la distrofia muscular de Duchenne. Los tratamientos actuales solo pueden aliviar los síntomas y retrasar su progresión. Sin embargo, la experimentación es activa para encontrar una terapia específica.

Los cromosomas

Para comprender la distrofia muscular de Duchenne, necesitamos una premisa que describa el kit cromosómico humano.

Cada célula de un ser humano sano contiene 23 pares de cromosomas. Un par de estos cromosomas es sexual, es decir, determina el sexo del individuo; Los 22 pares restantes, por otro lado, están compuestos de cromosomas autosómicos . En total, por lo tanto, el genoma humano tiene 46 cromosomas.

ALTERACIONES CROMOSOMICAS

Cada par de cromosomas contiene ciertos genes .

Cuando se produce una mutación en un cromosoma, un gen puede ser defectuoso. Este gen defectuoso, por lo tanto, expresa una proteína defectuosa.

Cuando, por el contrario, el número de cromosomas varía, hablamos de aneuploidía . En este caso, en lugar de dos, los cromosomas pueden ser tres (trisomías) o solo uno (monosomía).

CROMOSOMA SEXUAL

Los cromosomas sexuales son fundamentales para establecer el sexo masculino o femenino de una persona. La mujer posee, en las células de su cuerpo, dos copias del llamado cromosoma X ; Por el contrario, el hombre presenta un cromosoma Xeun Y cromosoma . En cuanto a los cromosomas autosómicos, los hereditarios heredan los sexuales: una copia es donada por el padre, otra por la madre. Existen varias enfermedades genéticas debidas a los cromosomas sexuales. Presentan cambios en la estructura cromosómica o cambios en el número de cromosomas.

Que es

La distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) es una enfermedad genética hereditaria que debilita los músculos del cuerpo, miembros del movimiento. En medicina, este debilitamiento muscular se llama hipoestenia .

Aunque el paciente nace con DMD, aparece durante la primera infancia, entre 2 y 5 años de vida. Al principio, los síntomas son leves y soportables; Sin embargo, con el paso de los años, se vuelven más graves y debilitantes: de hecho, los músculos lisos de los sistemas respiratorio y circulatorio también están involucrados.

¿CUÁLES SON LOS MÚSCULOS AFECTADOS?

Los objetivos de la distrofia muscular de Duchenne son los músculos voluntarios de las extremidades inferiores y superiores, que tienen una parte (inserción proximal) ubicada cerca del tronco. Más precisamente, son los músculos que se desarrollan alrededor de las caderas (cuadríceps, iliopsoas, glúteos, etc.) y en los hombros (deltoides, pectorales, subescapular, etc.).

Los primeros déficits musculares aparecen en las extremidades inferiores. Sólo más tarde, también surgen a expensas de los superiores.

epidemiología

La incidencia de distrofia muscular de Duchenne es de aproximadamente uno de cada 3.500 recién nacidos. En Italia, unas 20 mil personas se ven afectadas.

Hay varias formas de distrofia, pero la DMD es la más común.

Afecta sobre todo el sexo masculino. Sin embargo, la enfermedad también se manifiesta en algunas mujeres. La razón de esto se explicará en el capítulo dedicado a las causas.

causas

La causa de la distrofia muscular de Duchenne es una mutación genética que afecta al cromosoma sexual X. En este cromosoma, reside el gen de la distrofina, una proteína muscular esencial. La mutación genética determina la ausencia completa, en el tejido muscular, de la distrofina.

La distrofia

La distrofina es una proteína contenida en las células que forman la fibra muscular . Realiza diversas funciones, en particular:

  • Combina la membrana de la fibra muscular, el sarcolema, con la membrana celular y la matriz extracelular.
  • Regula los movimientos del ion calcio dentro de la célula (NB: el calcio es responsable de la contracción muscular).

En ausencia de distrofina, por lo tanto, estos procesos se pierden y la célula muscular sufre un estrés oxidativo letal.

PATOGENIA Y ANATOMIA PATOLOGICA.

Figura: distrofina en el interior del músculo . Desde el sitio: actionduchenne.org

¿Qué sucede exactamente dentro de la célula muscular ( miocito ) sin distrofina?

El control del fútbol es menor y, para pagar las consecuencias de esto, son las mitocondrias . Las membranas celulares, por otro lado, se vuelven quebradizas y se rompen más fácilmente. Estos eventos conducen a la muerte ( necrosis ) de la célula muscular.

Además, el mecanismo de reparación y reemplazo celular no es lo suficientemente rápido, por lo que hay un empeoramiento progresivo de la situación.

Todo esto conduce a la pérdida de las fibras musculares, observable en la hipoestenia del paciente, y al reemplazo de los miocitos con tejido conectivo ( fibrosis ) y células grasas . El paciente, en este estado, muestra algunos músculos agrandados: el tejido conectivo y graso es el responsable. Esta es la llamada pseudohipertrofia .

GENÉTICA

¿Por qué la distrofia muscular de Duchenne afecta predominantemente al sexo masculino?

La mujer tiene dos cromosomas X. Si solo uno de los dos cromosomas está mutado y no produce distrofina, interviene el otro cromosoma X, el cromosoma que todavía está sano, lo que compensa las deficiencias del primero.

El hombre, por otro lado, tiene solo un cromosoma X en sus células. Si este cromosoma está mutado, no hay una fuente alternativa de distrofina, de la cual extraer. Por lo tanto, esta proteína fundamental está completamente ausente y se producen trastornos musculares.

En realidad, incluso algunas mujeres con un solo cromosoma X mutado muestran trastornos similares a los del hombre. La razón precisa es, en este momento, en estudio.

HEREDIDAD Y TRANSMISIÓN

La distrofia muscular de Duchenne pertenece a la categoría de enfermedades genéticas, cuya herencia está relacionada con el cromosoma X.

La mujer, con un cromosoma X mutado, se denomina portadora saludable de la enfermedad. Esto significa que puede jugar una vida normal y tener hijos, después de unirse a un hombre sano. Sin embargo, los niños pueden heredar el cromosoma X mutado y:

  • Si son hombres, tienen un 50% de posibilidades de nacer o estar enfermos o sanos.
  • Si son mujeres, tienen un 50% de probabilidad de nacer o portadores sanos o sanos.

Figura: la unión entre un portador sano de distrofia muscular de Duchenne y un varón sano. Los niños tienen un 50% de probabilidad de heredar el cromosoma X mutado. Una mujer puede ser portadora sana o sana; Un hombre puede estar sano o enfermo. Desde el sitio web: fsrmm.ch

NB: solo se considera la unión entre una mujer portadora y un hombre sano, ya que un hombre que sufre DMD no está en condiciones de tener una vida normal.

¿LA MADRE SIEMPRE ES SANA CARRIER?

Gracias a las pruebas genéticas modernas, se ha visto que aproximadamente la mitad de los padres de DMD no muestran ninguna anomalía cromosómica.

Por lo tanto, ¿cuándo cambia el cromosoma X en los niños?

La hipótesis es que se produce una mutación espontánea en el ovocito materno o durante el desarrollo embrionario del feto.

Los síntomas

Para más información: Síntomas Distrofia de Duchenne.

La distrofia muscular de Duchenne causa debilitamiento ( hipoestenia ) y atrofia de los músculos voluntarios, que se ramifican desde el tronco y permiten los movimientos de las extremidades inferiores y superiores.

La aparición de los primeros síntomas ocurre entre el segundo y el cuarto año de vida. Después de eso, el estado de salud empeora progresivamente.

Al principio, el paciente tiene dificultad para caminar y correr. Posteriormente, también lucha para mover los brazos y el cuello. Entre los 10 y los 20 años, la hipostenia progresa y afecta a casi todos los músculos, incluidos los músculos lisos involuntarios.

Finalmente, aunque son menos frecuentes, pueden surgir déficits cognitivos / conductuales.

TRASTORNOS DEL MOTOR

Las manifestaciones motoras características son:

  • Retraso de los primeros pasos (NB: también puede ocurrir en niños sanos)
  • Dificultad para caminar, correr, saltar y escalar, debido a la hipoestenia de los músculos de las extremidades inferiores
  • La caminata es mecedora, similar a la de un ganso. Se llama "anserina" o "inclinación".
  • Hipenenia de los músculos de las extremidades superiores y del cuello.
  • Dificultad para levantarse del suelo. El paciente "trepa" sobre sí mismo, apoyando sus extremidades superiores y rodillas ( signo de Gower )
  • Ampliación de las pantorrillas, por seudohipertrofia.
  • Escoliosis e hiperlordosis lumbar, para la hipoestenia de los músculos flexores de la cadera.
  • Contratos, debido a la inmovilidad prolongada.

Ante estos síntomas, el paciente es forzado a sentarse en una silla de ruedas. El uso de la silla de ruedas puede comenzar ya durante la pubertad.

TRASTORNOS COGNITIVOS

Los pacientes con DMD sufren deficiencias cognitivas y de comportamiento en algunos casos. Los más comunes son la dislexia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad ( TDAH ).

COMPLICACIONES

A partir de los 8-10 años, el cuadro sintomático de los pacientes con DMD comienza a complicarse.

La hipostenia afecta a todos los músculos del cuerpo, incluidos los músculos involuntarios y suaves. Los músculos respiratorios, los del miocardio (el músculo del corazón), los masticadores, etc. están debilitados. Los efectos de estas complicaciones son dramáticos: el paciente respira con dificultad y no puede alimentarse.

Gradualmente, por lo tanto, las habilidades motoras se reducen progresivamente y la inmovilidad forzada, que resulta, causa osteoporosis y diversos trastornos articulares. Ya a los 20 años, los pacientes están severamente debilitados y "físicamente" frágiles.

La siguiente tabla resume las principales complicaciones de la distrofia muscular de Duchenne:

complicacionesBreve descripción
Trastornos respiratoriosLos músculos respiratorios se debilitan. El paciente presenta "dificultad para respirar" y tiene dificultad para toser.

La tos difícil predispone a las infecciones pulmonares, ya que los gérmenes ya no se excretan.

Trastornos cardiacosCardiomiopatía, por debilidad del miocardio. Las consecuencias son:
  • Fatiga facil
  • Hinchazon en las piernas
  • Falta de aliento
  • arritmias
osteoporosisLos huesos se debilitan debido a la inmovilidad forzada y al tratamiento terapéutico basado en esteroides.
Trastornos digestivos
  • Estreñimiento (estreñimiento) debido a la inmovilidad forzada del paciente
  • Dificultad para masticar e ingerir alimentos.
Trastornos articularesHipostenia e inmovilidad determinan una contracción de los tendones. Faltan los reflejos tendinosos, en particular el reflejo aquiloso.

diagnóstico

Un diagnóstico inicial de distrofia muscular de Duchenne puede basarse en la observación de los signos característicos mencionados anteriormente: de hecho, la marcha de "ansiedad" del paciente y la forma en que esta última se eleva desde el suelo (signo de Gower) son signos de hipoestenia a nivel de extremidades inferiores

También hay varias pruebas de laboratorio, cuyo resultado se considera muy confiable.

Constan de

  • Pruebas de sangre
  • Biopsia muscular
  • La electromiografía
  • Pruebas geneticas

EXÁMENES DE SANGRE

Una enzima, la creatina quinasa (CK) está contenida en la sangre. Los pacientes con DMD tienen dosis muy altas de creatina quinasa, de 10 a 100 veces más que lo normal. Por el contrario, los niveles enzimáticos no modificados excluyen la distrofia muscular de Duchenne. Por lo tanto, es una prueba confiable, aunque se debe especificar que cada distrofia muscular, no solo la de Duchenne, provoca un aumento en la creatina quinasa.

BIOPSIA MUSCULAR

La biopsia muscular es el siguiente paso en la prueba de la creatina quinasa. De hecho, el análisis de una muestra de tejido muscular permite conocer las células que lo componen, el estado de las fibras musculares y los niveles de distrofina. La sección de un pedazo de músculo se realiza bajo anestesia local.

¿Qué características debe tener la biopsia para confirmar el diagnóstico de DMD?

  • Ausencia total de distrofina (niveles bajos caracterizan otras formas de distrofia muscular).
  • Presencia de tejido fibro-adiposo, en lugar del tejido muscular (signo de pseudohipertrofia).
  • Fibras musculares degeneradas.

ELECTROMIOGRAFIA

La electromiografía se utiliza para evaluar los potenciales de acción, que desencadenan la contracción muscular. El principio, sobre el cual se basa este examen instrumental, es bastante complicado. Basta con decir que se utilizan electrodos de superficie, que miden la capacidad de los músculos respiratorios.

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas resaltan cualquier mutación en el material genético (ADN), que constituye los cromosomas. Puede realizarse en una muestra de sangre de un paciente, o antes del nacimiento en una muestra de líquido amniótico.

En el primer caso, se realiza un retiro simple y rápido.

En el segundo caso, la ventaja de un diagnóstico prenatal se opone a un peligro para la salud del feto vinculado al procedimiento.

tratamiento

Desafortunadamente, no existe una terapia específica para la distrofia muscular de Duchenne.

El tratamiento, hasta la fecha, consiste solo en el control de los síntomas descritos, a fin de mejorar la vida de los pacientes con DMD. Actualmente, todavía se están probando algunos enfoques terapéuticos basados ​​en técnicas de biología molecular.

Controlar los síntomas de la distrofia muscular de Duchennesignifica:

  • Promueve la actividad motora del paciente y desacelera el debilitamiento muscular, utilizando también:
    • Equipos de fisioterapia y ortopedia.
    • Drogas esteroides
  • Tratar, de manera oportuna, los efectos de las complicaciones respiratorias, cardíacas, digestivas y osteoarticulares.

¿ACTIVIDAD? MOTOR Y REHABILITACIÓN.

Ambos son fundamentales si queremos reducir la atrofia y el debilitamiento de los músculos.

Alentar al paciente a moverse, en la medida de lo posible, sirve para mantener el tono muscular y prevenir algunas complicaciones. El ejercicio físico, de hecho, preserva de la osteoporosis, el estreñimiento y la escoliosis.

La fisioterapia constante, la educación postural y el uso de guardianes especiales preservan, al menos en parte, la movilidad de las articulaciones, los tendones y los músculos.

MEDICAMENTOS

Los pacientes con DMD toman esteroides orales (o corticosteroides ) para mantener la masa muscular y la fuerza. Este tratamiento comienza a la edad de 5-8 años. Sin este supuesto, los músculos se degenerarían muy rápidamente. Prednisolone y deflazacort son los esteroides más utilizados.

NB: uno de los efectos secundarios de los esteroides es el sobrepeso . Sin embargo, los pacientes con DMD pierden progresivamente el tono muscular, por lo que suelen ser muy "delgados".

COMPLICACIONES Y TRATAMIENTO PREVENTIVO.

Las complicaciones respiratorias y cardíacas son las consecuencias más dramáticas de la distrofia muscular de Duchenne, ya que ponen en grave peligro la vida del paciente. Por lo tanto, se han desarrollado contramedidas terapéuticas y preventivas. Estos remedios consisten en vacunas, que protegen contra infecciones virales del tracto respiratorio, medicamentos y equipo respiratorio portátil .

Para las complicaciones osteo-articulares, ya se han mencionado los beneficios de la actividad motora. A estos, sumamos tratamientos basados ​​en suplementos vitamínicos y cirugía.

Finalmente, los trastornos digestivos también pueden requerir una cirugía menor y la ingesta de ciertos medicamentos, que facilitan la digestión.

La siguiente tabla muestra el tratamiento y las medidas preventivas de las complicaciones más frecuentes.

complicacióntratamientoprevención
Trastornos respiratoriosvacunas:
  • Antigripal
  • Anti-neumocócica
Ventilación no invasiva, implementada mediante el uso de una máscara respiratoria portátil.
Controles periódicos:
  • Prueba de funcion pulmonar
  • Nivel de oxigeno en la sangre
Trastornos cardiacosMedicamentos para el tratamiento de la miocardiopatía:
  • Los betabloqueantes
  • Los diuréticos
  • Inhibidores de la ECA
Controles periódicos:
  • electrocardiograma
  • ecocardiograma
  • ultrasonido
Trastornos digestivosmedicamentos:
  • Laxantes contra el estreñimiento
cirugía:
  • Gastrostomía, para pacientes con dificultad de masticación y deglución.
Dieta alta en fibra
osteoporosisPara hacer los huesos "más fuertes":
  • Administración de vitamina D y calcio.
  • Exposición a la luz solar
Actividad motora de incentivo.
Trastornos articularescirugía:
  • Tenotomía de los flexores de cadera.
  • Estiramiento de los tendones, en particular el doloroso.
Actividad motora de incentivo.

pronóstico

La distrofia muscular de Duchenne afecta significativamente la duración y la calidad de vida de los pacientes. Alrededor de los 10 años, la silla de ruedas ya es necesaria; A los 20 años, las complicaciones respiratorias y cardíacas se encuentran en una etapa más avanzada y con frecuencia causan la muerte. El pronóstico, por lo tanto, nunca es positivo.

Sin embargo, los avances en medicina y fisioterapia han prolongado las expectativas de vida de los pacientes. Hoy en día, la expectativa de vida promedio para una persona con DMD es de 27 a 30 años. Sin embargo, hay excepciones. De hecho, algunos pacientes alcanzan los 40-50 años. Esto depende de varios factores, tales como: la gravedad de la DMD (diferente de paciente a paciente), la atención familiar y el tratamiento oportuno de las complicaciones.

La investigacion

Comprender los mecanismos que causan una enfermedad es una gran ayuda para experimentar con nuevas terapias. Varios grupos de investigación en el mundo (incluida Italia) están estudiando en detalle la distrofia muscular de Duchenne para desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos que los actuales.

En este momento (marzo de 2014), los resultados prometedores provienen de:

  • Investigación sobre la mejora de la terapia con esteroides . Está evaluando el tipo y la dosis del esteroide más efectivo para mantener el tono y la fuerza muscular.
  • Una terapia génica, llamada " omisión de exón ". Esta es una técnica de biología molecular particular capaz de restaurar la síntesis de la proteína distrofina. La experimentación ha alcanzado la fase humana.
  • Una terapia celular, basada en el uso de células madre . La experimentación está en la fase animal.
  • Ensayos farmacológicos. Se están evaluando varios medicamentos, el más conocido es PTC124 . Los experimentos están en la fase animal.

Es necesario esperar algunos años más para descubrir qué tan efectivas son estas terapias. El objetivo de los investigadores es reemplazar los tratamientos actuales, que solo alivian los síntomas, con un tratamiento específico para la distrofia muscular de Duchenne.