Dopaje genético y genes candidatos.
Cada proceso fisiológico relacionado con la producción de energía y movimiento podría considerarse un objetivo potencial del dopaje genético, dirigido a lograr un mayor rendimiento deportivo.
Además, la posibilidad de dopaje genético, en comparación con otras formas de dopaje farmacológico, es aún más atractiva debido al hecho de que con los actuales controles antidopaje en uso es prácticamente imposible demostrar que ha habido dopaje genético.
Los posibles genes candidatos para el dopaje genético se han dividido en grupos según su efecto en relación con los procesos relacionados con el rendimiento físico; sin embargo, algunos están relacionados con más de un grupo considerando las funciones biológicas complejas en las que están involucrados.
Genes relacionados con la resistencia al estrés (resistencia)
Eritropoyetina : el rendimiento en deportes de resistencia puede implementarse aumentando el transporte de oxígeno a los tejidos, por ejemplo, aumentando el número de glóbulos rojos (que contienen hemoglobina, una proteína que se une y transporta oxígeno) a la circulación. El número de glóbulos rojos producidos por el cuerpo (eritropoyesis) está finamente regulado por la eritropoyetina (EPO), una glicoproteína sintetizada por el riñón y, como mínimo, por el hígado.
La eritropoyetina, cuya producción está regulada por la concentración de oxígeno en la sangre, interactúa con un receptor específico (EPOR) presente en las células precursoras de los glóbulos rojos en la médula ósea. Los altos niveles de EPO en circulación estimulan la producción de glóbulos rojos y producen un aumento del hematocrito (el porcentaje de elementos corpusculares presentes en la sangre: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y hemoglobina total. El efecto final es el aumento del transporte de oxígeno a los tejidos.
En 1964, el esquiador del norte de Finlandia Eero Mäntyranta hizo inútiles los esfuerzos de sus oponentes al ganar dos medallas de oro olímpicas en los Juegos de Innsbruck en Austria. Después de algunos años, se demostró que Mäntyranta era portador de una rara mutación en el gen para EPOR que lo hacía activo incluso en presencia de niveles bajos de EPO, aumentando así la producción de glóbulos rojos con el consiguiente aumento de la capacidad de transporte de oxígeno del 25-50%.
El potencial terapéutico de la EPO y todos los factores que estimulan la producción de EPO están relacionados con el tratamiento de la anemia grave; La posibilidad de utilizar técnicas de terapia génica en lugar de la administración del péptido recombinante, induciendo así la síntesis espontánea de EPO en el organismo, tendría efectos positivos tanto desde el punto de vista clínico como económico. El primer ensayo clínico utilizó la terapia génica para la EPO en pacientes con anemia crónica por insuficiencia renal, con un enfoque ex vivo que, sin embargo, dio resultados limitados.
Otro obstáculo a superar son los numerosos efectos secundarios relacionados con el uso de la EPO, los mismos que constituyen los mayores riesgos de la administración de la EPO en los atletas. El aumento en los glóbulos rojos de hecho disminuye la fluidez de la sangre, aumentando su parte sólida o corpuscular (hematocrito). Este aumento de la viscosidad provoca un aumento de la presión arterial (hipertensión) y facilita la formación de coágulos sanguíneos que, una vez formados, pueden ocluir los vasos sanguíneos (trombosis). Este riesgo aumenta considerablemente en caso de deshidratación, como suele ser el caso en las carreras de resistencia. Entre los efectos secundarios más graves de esta sustancia también se incluyen arritmias cardíacas, muerte súbita y daño cerebral (accidente cerebrovascular).
PPARD (receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas ): los estudios en modelos animales han demostrado la existencia de otra familia de genes capaces de aumentar significativamente el rendimiento atlético, el PPARD (receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas) y los coactivadores alfa y beta (PPARGC1A y PPARGC1B). La expresión de PPARD en particular es capaz de promover el paso de las fibras musculares tipo IIb de contracción rápida (también llamadas blancas, "contracción rápida") a las del tipo IIa (intermedio) y de las lentes tipo I (también llamadas rojas)., "contracción lenta"), que es lo que ocurre fisiológicamente como resultado del ejercicio físico constante. Las fibras IIb generalmente se reclutan durante ejercicios a corto plazo que requieren un gran compromiso neuromuscular. Se activan solo cuando el reclutamiento de fibras de contracción lenta es máximo. Las fibras musculares de contracción lenta (rojas, tipo I o ST, del inglés "contracción lenta") se reclutan en lugar de acciones musculares de baja calidad pero de larga duración. Más delgadas que las blancas, las fibras rojas retienen más glucógeno y concentran las enzimas asociadas con el metabolismo aeróbico. Las mitocondrias son más numerosas y más grandes, al igual que la cantidad de capilares que irradian la fibra única. El tamaño reducido de este último facilita la difusión de oxígeno desde la sangre a las mitocondrias, debido a la menor distancia que los separa. Es el contenido abundante de mioglobina y mitocondria lo que le da a estas fibras el color rojo del que deriva su nombre.
Los estudios en un modelo de ratón transgénico (ratón "maratón") que expresa en exceso el PPARD han demostrado un enorme aumento de la resistencia al esfuerzo físico, sin aumentar la masa muscular y la capacidad de hacer frente al ejercicio aeróbico.
También se identificó un compuesto sintético (GW501516), capaz de unirse al receptor PPARD y activarlo; como tal, podría por lo tanto representar un posible agente dopante también en humanos.
Genes relacionados con la angiogénesis : los objetivos potenciales del dopaje genético incluyen genes que pertenecen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento tisular (TGF) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF); La expresión de estos genes se relaciona de hecho con el aumento de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos).
La formación de nuevos vasos significa que hay un mayor suministro de sangre, y por lo tanto de oxígeno, al corazón, músculos, hígado y cerebro, con el consiguiente aumento en la capacidad de resistencia al esfuerzo físico.
La estimulación de la angiogénesis también es útil en situaciones de isquemia prolongada, como en pacientes con isquemia de miocardio; Los ensayos clínicos realizados en estos pacientes que utilizaron in vivo intramuscular o intracoronario de VEGF y FGF tuvieron resultados muy positivos. Sin embargo, existen varios efectos secundarios y riesgos asociados con la terapia génica que estimula la angiogénesis, como el aumento del riesgo de inducir el desarrollo de enfermedades neoplásicas y el empeoramiento de la retinopatía y la aterosclerosis.
