Generalidad y definición
La epigenética se ocupa del estudio de todas aquellas modificaciones hereditarias que conducen a variaciones de la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN, por lo tanto, sin causar cambios en la secuencia de los nucleótidos que la componen.
Sin embargo, utilizando un lenguaje más técnico, podemos decir que la epigenética estudia todos esos cambios y todos aquellos cambios que pueden variar el fenotipo de un individuo, sin alterar el genotipo.
El mérito de haber acuñado el término "epigenética" se atribuye al biólogo Conrad Hal Waddington, quien, en 1942, lo definió como "la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y su producto, y pone en práctica el fenotipo. ".
Explicado en estos términos, la epigenética puede parecer bastante compleja; para comprender mejor el concepto, puede ser útil abrir un pequeño paréntesis sobre cómo se fabrica el ADN y sobre cómo se lleva a cabo la transcripción de los genes que contiene.
ADN y transcripción génica
El ADN está contenido dentro del núcleo celular. Tiene una estructura de doble hélice y consiste en unidades repetitivas llamadas nucleótidos.
La mayor parte del ADN contenido dentro de nuestras células está organizado en subunidades particulares llamadas nucleosomas .
Los nucleosomas están constituidos por una parte central (llamada núcleo) compuesta de proteínas llamadas histonas alrededor de las cuales se envuelve el ADN.
La totalidad del ADN y las histonas constituyen la llamada cromatina .
La transcripción de los genes contenidos en el ADN depende precisamente del empaquetamiento de estos últimos dentro de los nucleosomas. De hecho, el proceso de transcripción génica está regulado por factores de transcripción, proteínas particulares que se unen a secuencias de regulación específicas presentes en el ADN y que son capaces de activar o reprimir, dependiendo de los genes específicos del caso.
Un ADN con un nivel de empaquetamiento bajo, por lo tanto, permitirá que los factores de transcripción accedan a las secuencias reguladoras. Por el contrario, el ADN con un alto nivel de empaquetamiento no les permitirá el acceso.
El nivel de empaque está determinado por las propias histonas y por los cambios que se pueden hacer en su estructura química.
Más detalladamente, la acetilación de histonas (es decir, la adición de un grupo acetilo en sitios particulares en los aminoácidos que forman estas proteínas) hace que la cromatina asuma una conformación "más relajada", lo que permite la entrada de factores de transcripción, por lo tanto la transcripción del gen. En contraste, la desacetilación elimina los grupos acetilo, causando el engrosamiento de la cromatina y bloqueando así la transcripción de genes.
Señales epigenéticas
A la luz de lo que se ha dicho hasta ahora, podemos afirmar que, si la epigenética estudia los cambios capaces de cambiar el fenotipo, pero no el genotipo de un individuo, una señal epigenética es esa modificación capaz de alterar la expresión de un gen dado, Sin alterar la secuencia de nucleótidos.
En consecuencia, podemos afirmar que la acetilación de las histonas mencionadas en el párrafo anterior puede considerarse como una señal epigenética; en otras palabras, es una modificación epigenética capaz de influir en la actividad del gen (que puede transcribirse o no) sin alterar su estructura.
Otro tipo de modificación epigenética es la reacción de metilación, tanto del ADN como de las propias histonas.
Por ejemplo, la metilación (la adición de un grupo metilo) de ADN en un sitio promotor reduce la transcripción del gen, cuya activación está regulada por ese mismo sitio promotor. De hecho, el sitio del promotor es una secuencia de ADN específica que se ubica corriente arriba de los genes, cuya tarea es permitir el comienzo de la transcripción de los mismos. La adición de un grupo metilo en este sitio, por lo tanto, causa una clase de impedimento que dificulta la transcripción de genes.
Además, otros ejemplos de modificaciones epigenéticas actualmente conocidas son la fosforilación y la ubiquitinación .
Todos estos procesos que involucran el ADN y las proteínas de la histona (pero no solo) están regulados por otras proteínas que se sintetizan después de la transcripción de otros genes, cuya actividad puede, a su vez, alterarse.
En cualquier caso, la peculiaridad más interesante de una modificación epigenética es que puede tener lugar en respuesta a estímulos ambientales externos que afectan, de hecho, al entorno que nos rodea, a nuestro estilo de vida (incluida la nutrición) y a nuestra estado de salud
En cierto sentido, una modificación epigenética puede entenderse como un cambio adaptativo efectuado por las células.
Dichos cambios pueden ser fisiológicos, como ocurre en el caso de las neuronas que adoptan mecanismos epigenéticos para el aprendizaje y la memoria, pero también pueden ser patológicos, como ocurre, por ejemplo, en el caso de trastornos mentales o tumores.
Otras características importantes de las modificaciones epigenéticas son la reversibilidad y la herencia . De hecho, estas modificaciones pueden transmitirse de una célula a otra, aunque pueden sufrir cambios adicionales a lo largo del tiempo, siempre en respuesta a estímulos externos.
Finalmente, las modificaciones epigenéticas pueden ocurrir en diferentes etapas de la vida y no solo en el nivel embrionario (en el momento en que las células difieren) como se creía, sino también cuando el organismo ya está desarrollado.
Aspectos terapeuticos
El descubrimiento de la epigenética y las modificaciones epigenéticas se pueden explotar ampliamente en el campo terapéutico para el tratamiento potencial de diferentes tipos de patologías, incluidas las de tipo neoplásico (tumores).
De hecho, como se mencionó, las modificaciones epigenéticas también pueden ser de naturaleza patológica; por lo tanto, en estos casos, se pueden definir como anomalías reales.
Luego, los investigadores plantearon la hipótesis de que si estos cambios pueden ser influenciados por estímulos externos y pueden manifestarse y modificarse aún más a lo largo de la vida del organismo, entonces es posible intervenir sobre ellos usando moléculas específicas con el objetivo de informar la situación en condiciones de la normalidad. Qué, esto, eso no es posible hacer (al menos no todavía) cuando la causa de la enfermedad reside en una mutación genética real.
Para comprender mejor este concepto, podemos tomar como ejemplo el uso que los investigadores han hecho del conocimiento de la epigenética en el campo de las terapias contra el cáncer.
Epigenética y tumores.
Como es bien sabido, las enfermedades neoplásicas se originan a partir de mutaciones genéticas que conducen a la formación de células malignas, que se reproducen muy rápidamente y dan lugar a la enfermedad.
Sin embargo, hemos visto que, con la misma mutación genética, el mismo tumor puede desarrollarse de diferentes maneras y en diferentes formas de un individuo a otro (por ejemplo, en un individuo puede surgir una forma fulminante, mientras que en otro, una forma crónica). Los investigadores creen que esta forma diferente de manifestar la patología está regulada por los fenómenos que subyacen a la epigenética.
En particular, se ha observado que en muchas formas tumorales, los mecanismos epigenéticos que conducen a la aparición de la enfermedad se basan precisamente en la metilación y la acetilación del ADN y las histonas (consulte el párrafo "Señales epigenéticas").
La investigación en este campo ha llevado a la síntesis de moléculas aún en fase de experimentación, que pueden actuar a nivel de estos mecanismos epigenéticos y ejercer un cierto control sobre ellos.
Por supuesto, al no actuar directamente sobre el ADN (por lo tanto, no actuar sobre la mutación genética que causa el tumor en sí), estos posibles fármacos no son concluyentes, pero podrían ralentizar o detener la progresión de la patología neoplásica y, al mismo tiempo, podrían permitir una reducción de las dosis. De las quimioterapias antitumorales administradas, mejorando significativamente la calidad de vida del paciente, ya que podrían alargar la perspectiva de la vida.
Sin embargo, los mecanismos de la epigenética no solo están involucrados en el desarrollo de las enfermedades del cáncer y el conocimiento adquirido hasta ahora puede proporcionar ideas nuevas y útiles para la síntesis de medicamentos cada vez más efectivos y específicos para el tratamiento de enfermedades para los cuales sin embargo, no hay terapias dirigidas.
