Como se sabe, los glóbulos rojos (GR) transportan oxígeno a los tejidos y los deportes de resistencia, como ciclismo, esquí de fondo, etc., las demandas de oxígeno son muy altas
La última estrategia se basa en el papel de la eritropoyetina (EPO) en la estimulación de la médula ósea para producir glóbulos rojos (GR)
La EPO humana recombinante (rHuEPO) y sustancias relacionadas (por ejemplo, darbepoietina ) se utilizan como dopaje
La EPO tiene una vida relativamente corta en el cuerpo, mientras que su efecto estimulante puede durar hasta dos semanas
Historia de la eritropoyetina.
- 1905 Carnot y Deflandre plantearon la hipótesis de que un factor humoral, al que llamaron hemopoietina, regulaba la producción de glóbulos rojos.
- 1936 Hjort probó y confirmó la existencia de este factor.
- 1950 Reissmann demostró que la expresión génica del factor estaba regulada por la presión de oxígeno.
- Miyake de 1977 logró purificar la eritropoyetina humana.
1985 Lin y Jacobs clonaron el gen de la eritropoyetina y desarrollaron una línea celular transfectada (células CHO) capaz de producir eritropoyetina recombinante humana.
- 1989 clonación del receptor de la EPO.
- 2000 síntesis de darbepoetin
Eritropoyesis e hipoxia.
La eritropoyesis (producción de nuevos glóbulos rojos) está controlada por un sistema de retroalimentación muy sensible, en el que un sensor a nivel del riñón detecta las alteraciones en el suministro de oxígeno.
El mecanismo se basa en la presencia de un factor de transcripción (factor inducible por la hipoxia, HIF-1) heterodimérico (HIF-1α y HIF-1β) que aumenta la expresión del gen de la eritropoyetina.
HIF-1α es inestable en presencia de oxígeno y se degrada rápidamente por la prolil-hidroxilasa con la contribución de la proteína von Hippel-Lindau
Durante la hipoxia, la propil-hidroxilasa es inactiva, como consecuencia, HIF-1α se acumula al activar la expresión de eritropoyetina que estimula la rápida expansión de los progenitores eritroides.
Eritropoyetina humana
La eritropoyetina es una proteína compuesta de 193 aminoácidos (pero los primeros 27 se descomponen durante la secreción)
Se produce principalmente por células intersticiales peritubulares del riñón, bajo el control de un gen ubicado en el cromosoma 7.
Después de la secreción, la eritropoyetina, a nivel del tejido hematopoyético (médula ósea), se une a un receptor (EPO-R) ubicado en la superficie de los progenitores eritroides y se internaliza.
En presencia de anemia o hipoxemia, la síntesis de EPO aumenta rápidamente más de 100 veces y, en consecuencia, aumenta la supervivencia, proliferación y maduración de las células progenitoras medulares también a través de la inhibición de la apoptosis (muerte celular programada)
Los niveles normales de EPO en la sangre son de aproximadamente 2 a 25 mU / ml, pero pueden aumentar de 100 a 1000 veces como respuesta a la hipoxia.
El mecanismo del sensor de oxígeno conduce a la interrupción de la producción de EPO cuando el número de glóbulos rojos y / o el suministro de oxígeno a los tejidos vuelve al equilibrio
El mecanismo de retroalimentación garantiza una producción adecuada de GR para prevenir la anemia y la hipoxia tisular, pero no demasiado alta para conducir a una policitemia con una viscosidad excesiva de la sangre y los riesgos cardiovasculares consiguientes.
Sobreproducción de EPO que conduce a policitemia (secundaria para distinguirla de policitemia verdadera o primaria: trastorno mieloproliferativo en el que los clones, independientemente de la EPO, de las células progenitoras con aumento de GR y granulocitos y plaquetas) pueden resultar de patologías cardíacas o de rehabilitación, desde la altitud, desde las obstrucciones del flujo sanguíneo al sitio de producción de EPO, desde los tumores productores de EPO.
En la policitemia, los niveles de EPO son generalmente altos, pero también pueden ser normales para una mayor rotación.
Se sabe que las diferencias genéticas existentes entre los atletas pueden ser un elemento en la base de las diferentes habilidades de rendimiento.
Un ejemplo es la historia del corredor finlandés Eero Mäntyranta, doble medalla de oro en los Juegos Olímpicos de 1964 en Innsbruck
Nació con una mutación genética de EPO (expresada a nivel del receptor) que aumentó su capacidad de transporte de O2 con glóbulos rojos en un 25-50%.
Esta condición parafisiológica podría ser reproducida a través de la manipulación de genes.
El número de receptores de EPO varía en las diferentes células del linaje de eritrocitos. El máximo está en CFU-E, el número disminuye con el progreso de la diferenciación y la maduración de las células de eritrocitos. Los eritrocitos maduros están libres de receptores para la EPO
Los receptores para la EPO también se han identificado en los miocitos, las células endoteliales, el SNC, los ovarios y los testículos.
Por lo tanto, se cree que la EPO tiene un papel fisiológico en el desarrollo del corazón y el cerebro.
La EPO protege a los tejidos cardíacos y nerviosos de la inflamación y el daño isquémico: tanto por estimulación directa de las células nerviosas y cardíacas como indirectamente por la movilización de células progenitoras endoteliales, promoviendo así la neovascularización.
Eritropoyetinas exógenas
Eritropoyetina recombinante humana (epoietina, rHuEPO)
Presenta solo pequeñas diferencias (en las cadenas de carbohidratos) en comparación con la EPO fisiológica, que, sin embargo, se refleja en el comportamiento químico y físico de la molécula, por ejemplo, hay diferencias en la carga eléctrica.
Para propósitos ergogénicos, rHuEPO se usa con inyecciones una vez cada 2-3 días, durante 3-4 semanas, asociado con preparaciones de hierro. De hecho, bajo condiciones de estimulación con eritropoyetina, se hace necesario sintetizar la hemoglobina en atletas a una tasa mucho más alta de lo habitual y esto requiere un suministro adecuado de hierro para mantener la eficiencia eritropoyética. Vida media y 8, 5 horas.
Una vez que se ha alcanzado la fase de mantenimiento, puede llevarse a cabo en dosis más bajas, más difíciles de identificar en los controles de dopaje.
darbepoetina
Más estable que la EPO, con una vida media más larga (ev 25.3 horas) y mayor eficacia; es más fácilmente identificable por las características estructurales diferentes del producto humano endógeno y por el menor aclaramiento
Usos terapéuticos de la eritropoyetina (epoetina, Eprex®, Globuren®, Neorecormon®, darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anemia en insuficiencia renal crónica
- Anemia de zidovudina (anti-VIH)
- Anemia "refractaria"
- Anemia antitumoral post-quimioterapia
- Deficiencias patológicas de la EPO.
- mieloma
- Síndromes mielodisplásicos
Investigación sobre eritropoyetina en desarrollo rápido y continuo:
Productos que imitan la actividad de la EPO.
Péptidos pequeños o compuestos no peptídicos que pueden unirse a los receptores de EPO al activarlos (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Recientemente, por ejemplo, en experimentos in vitro, se ha demostrado que la hemolinfa del gusano de seda inhibe la apoptosis de las células productoras de EPO al aumentar la producción de EPO en 5 veces (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
Problemas de prueba para la EPO.
Medidas indirectas para el OPO.
Medición de la densidad de los glóbulos rojos (hematocrito expresado como porcentaje), niveles de hemoglobina, recuentos de reticulocitos
En ciclismo, las mediciones de hematocrito por encima del 50% conducen a la suspensión. Los valores superiores al 50% son sospechosos por el COI.
La Federación Internacional de Esquí ha impuesto un límite de hemoglobina de 18.5 g / dL en humanos y 16.5 g / dL en mujeres, si se detecta antes de una competencia, el atleta no puede participar para preservar su salud.
Cabe señalar que los valores de hematocrito y hemoglobina pueden variar de atleta a atleta y en respuesta al mismo ejercicio. Lo ideal es tener el perfil hematológico en el tiempo de cada atleta:
Las investigaciones para identificar el uso de la EPO se han extendido a diferentes deportes y, por supuesto, a los Juegos Olímpicos.
Marco Pantani fue descalificado del Giro de Italia por un valor de hematocrito del 52%.
En 2003, el corredor de distancia media de Kenia Bernard Lagat (segundo mejor tiempo en 1500 m) fue positivo (investigación de rHuEPO en orina) para el reclutamiento de la EPO antes del Campeonato Mundial de Atletismo de París (al que no pudo asistir) El posterior análisis posterior, sin embargo, lo ha aclarado. Este caso ha demostrado la necesidad de buscar pruebas más confiables.
Recientemente, se ha desarrollado un nuevo método isoeléctrico (con buenos resultados) para distinguir la EPO exógena de las muestras de orina endógenas, desarrollada en el laboratorio francés de Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Fue posible identificar EPO exógena incluso después de 3 días de tomarla
Reacciones adversas de la eritropoyetina exógena.
Hipertensión arterial (incidencia 1-30%). El mecanismo no se entiende completamente, la EPO tiene una acción vasoconstrictora y la exposición crónica causa resistencia a la acción vasodilatadora del óxido nítrico. Finalmente, la EPO promueve el crecimiento de las células musculares lisas de los vasos con remodelación vascular e hipertrofia que puede contribuir al mantenimiento de la hipertensión [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8])
Dolor óseo (no grave, transitorio, alta incidencia = 40%)
Convulsiones (para un rápido aumento de la viscosidad de la sangre y la pérdida de vasodilatación hipóxica con el consiguiente aumento de la resistencia vascular)
dolor de cabeza
Fenómenos tromboembólicos (EP, IMA, ictus), todos relacionados con hiperviscosidad sanguínea
Anemia postratamiento para la disminución de la producción de EPO endógena.
Aplasia pura de la serie roja (¿formación de anticuerpos anti-EPO?)
Trastornos mieloproliferativos (estudios en animales, tratamientos a largo plazo?)
Daños por eritropoyetina como dopaje.
Los datos sobre las reacciones adversas de la eritropoyetina enumerados anteriormente derivan casi exclusivamente de tratamientos terapéuticos en pacientes con enfermedades subyacentes
No hay estudios sobre el daño de la eritropoyetina utilizada como dopaje en atletas sanos
Un estudio en atletas a los que se administró EPO durante 6 semanas mostró un aumento significativo de la presión arterial sistólica en respuesta al ejercicio submáximo.
El número de muertes entre ciclistas belgas y holandeses entre 1987 y 1990 se relacionó con el uso de drogas EPO ( Gambrell y Lombardo) y dopaje: dopaje sanguíneo y eritropoyetina humana recombinante En: Mellion, MB (ed.) : Secretos de la medicina deportiva Filadelfia: Hanley y Belfus, 1994, pp. 130-3)
No es incorrecto pensar que las reacciones adversas resaltadas en los pacientes también pueden ocurrir en atletas sanos, incluso con una menor incidencia.
