Medicamentos para dormir
Los medicamentos sedantes hipnóticos, comúnmente llamados " medicamentos para dormir ", se usan para tratar el insomnio. De hecho, estos medicamentos pueden promover y facilitar la aparición y el mantenimiento del sueño.
En general, los efectos terapéuticos de los sedantes hipnóticos dependen de la dosis, es decir, dependen de la cantidad de fármaco administrado.
En dosis bajas, los sedantes hipnóticos inducen sedación, en dosis más altas causan hipnosis (es decir, sueño) y, además de aumentar la dosis, se pueden usar en anestesia quirúrgica.
A menudo, los sedantes hipnóticos se asocian con fármacos ansiolíticos. Sin embargo, no es correcto hacer tal asociación; de hecho, muchos sedantes hipnóticos también tienen actividad ansiolítica, pero no todos los ansiolíticos inducen la sedación.
Las drogas sedantes hipnóticas han sido, y aún son, ampliamente estudiadas, ya que buscamos constantemente efectos secundarios más seguros y efectivos.
El fármaco hipnótico ideal debe poseer ciertas características. Estas características son:
- Buen índice terapéutico;
- Velocidad de absorción;
- Rapidez en la inducción del sueño;
- Inducción de un sueño cualitativa y cuantitativamente similar a la fisiológica;
- Ausencia de efectos residuales al despertar;
- Ausencia de metabolitos activos derivados del metabolismo del fármaco que podría causar efectos residuales;
- Ausencia de insomnio de rebote o insomnio de rebote, es decir, cuando se interrumpe el tratamiento con el fármaco, no debe producirse la reaparición agravada del insomnio (insomnio de rebote o rebote). Este efecto se manifiesta sobre todo cuando la terapia se interrumpe bruscamente, por lo tanto, siempre se recomienda la interrupción gradual del tratamiento;
- Ausencia de dependencia física y psíquica;
- Ausencia de adicciones;
- No hay interacción con el etanol. De hecho, los efectos sedantes de muchos hipnóticos aumentan en gran medida con el consumo contemporáneo de alcohol. Esta asociación puede causar, en consecuencia, un empeoramiento de los efectos adversos inducidos por los propios fármacos;
- Ausencia de depresión respiratoria;
- Ausencia de efectos sobre la memoria.
En realidad, el hipnótico ideal aún no existe, aunque la investigación ha avanzado mucho en este campo.
En cualquier caso, para comprender cómo se ha desarrollado la búsqueda del ideal hipnótico a lo largo del tiempo, es útil conocer el sueño y los factores que lo influyen.
Etapas de sueño
Inicialmente, se creía que el sueño era solo un proceso pasivo.
Con el descubrimiento del electroencefalograma (ECG) a finales de la década de 1920, fue posible estudiar la actividad eléctrica cerebral durante el sueño. Así, se descubrió que el sueño no era en modo alguno un proceso pasivo, sino que estaba constituido por la alternancia de un estado pasivo y un estado caracterizado por una actividad cerebral débil.
Tras los numerosos estudios realizados, llegamos a la definición de tres estados bien definidos:
- Estado de vigilia
- Sueño de onda lenta (sueño con movimientos oculares no rápidos, también conocido como fase de sueño NREM o no REM);
- Sueño paradójico (sueño con movimientos oculares rápidos, también conocido como la fase de sueño REM ).
La fase de sueño NREM se divide en cuatro etapas:
- Etapas 1 y 2, caracterizadas por un sueño ligero;
- Estadios 3 y 4, caracterizados por un sueño más profundo.
Por otra parte, el sueño REM es la fase en la que se memoriza, se ordena y se aprende.
En un adulto normal, el sueño comienza con la fase NREM. Esta fase tiene una duración promedio de aproximadamente 70-90 minutos. Después de este tiempo, la fase REM comienza con una duración aproximada de 15-20 minutos. Al final de la fase REM, finaliza el primer ciclo de sueño, que dura entre 90 y 120 minutos. Luego, hay otros ciclos que aumentan gradualmente la fase REM en detrimento de NREM y así sucesivamente hasta el despertar.
Cualquier condición o factor que conduzca a alteraciones de este ciclo normal de sueño conduce a fenómenos compensatorios del sueño REM o NREM en las noches posteriores.
Hay muchos factores que pueden influir en el sueño, que actúan en diferentes regiones del cerebro, aunque, incluso hoy, el papel de cada una de las regiones del cerebro involucradas en el sueño no está completamente claro.
Comprender cómo ciertos factores afectan el sueño no solo es útil para comprender el mecanismo de acción de los hipnóticos, sino que también aclara por qué hay drogas, que no tienen nada que ver con los hipnóticos, con actividad sedante. Estos medicamentos incluyen neurolépticos, antidepresivos, antipsicóticos y antihistamínicos.
Tipos de insomnio
El insomnio es un trastorno del sueño que afecta tanto a hombres como a mujeres. Sin embargo, tiene una mayor tasa de incidencia en las mujeres.
El insomnio puede definirse como insomnio primario (cuando se desconoce la causa) o insomnio secundario (cuando se debe a otras causas, como el estrés, el uso de drogas, trastornos psiquiátricos u otras enfermedades). El más común es el insomnio secundario.
El insomnio puede clasificarse según su duración:
- Insomnio transitorio, cuando dura menos de tres días;
- Insomnio a corto plazo, cuya duración varía de tres días a tres semanas;
- Insomnio a largo plazo, cuya duración supera las tres semanas.
Por lo tanto, para hacer un diagnóstico correcto del insomnio, es necesaria una evaluación del "período de sueño" y del número de noches en que se produce el insomnio.
Factores que influyen en el sueño.
Entre los diversos factores endógenos que influyen en el sueño encontramos neurotransmisores y moduladores neurohormonales .
A continuación se ilustran brevemente los principales exponentes de estas dos categorías de sustancias endógenas que regulan los estados de sueño y vigilia.
Las catecolaminas
Se ha planteado la hipótesis de que las catecolaminas, especialmente la norepinefrina y la dopamina, están involucradas en el estado de vigilia y el sueño REM.
En este sentido, se han realizado numerosos estudios que han puesto de manifiesto mecanismos interesantes, aunque todavía no está completamente claro cómo las catecolaminas afectan el sueño. En cualquier caso, los resultados de estos estudios han establecido que:
- Algunos agonistas del receptor α 1 para la noradrenalina disminuyen el sueño REM, mientras que los antagonistas de este receptor lo aumentan;
- La clonidina (un medicamento utilizado para tratar la hipertensión), que es un agonista del receptor α2 para la norepinefrina, participa en la inducción del sueño, pero es capaz de inhibir las etapas 3 y 4 del sueño NREM;
- El estado de vigilia parece mantenerse a través de la activación de los receptores de dopamina D2, mientras que una disminución en la actividad de estos receptores promueve la aparición del sueño;
- Los receptores D1 de dopamina están involucrados en la regulación del sueño REM, pero no afectan su inicio y mantenimiento.
La serotonina
Al principio, se creía que la serotonina (5-HT) promovía el sueño y evitaba el despertar. De hecho, algunos estudios han demostrado que este no es el caso. De hecho, los agonistas de los receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 para la serotonina aumentan el estado de vigilia e inhiben el sueño. En contraste, los antagonistas de los receptores 5-HT2 favorecen un aumento en el sueño NREM y una disminución en el sueño REM.
Además, se ha propuesto una teoría de que los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 afectan el sueño ya que promueven la liberación de ciertos moduladores por el hipotálamo.
histamina
La histamina (H) también parece estar involucrada en el estado de vigilia y el sueño REM.
En particular, los agonistas del receptor H1 de histamina y los antagonistas del receptor H3 aumentan el estado de vigilia. Por el contrario, los antagonistas de los receptores H1 y los agonistas de los receptores H3 disminuyen la vigilia.
Los receptores H2 también parecen estar involucrados en la regulación del sueño.
La acetilcolina
El sistema colinérgico está involucrado en el estado de vigilia y en la inducción del sueño REM.
Los estudios en animales han demostrado que los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la acetilcolinesterasa (una enzima responsable del metabolismo de la acetilcolina) son capaces de inducir el sueño REM, pasando primero por el sueño NREM.
La administración de antagonistas colinérgicos, por otro lado, dificulta la transición del sueño NREM al sueño REM.
La adenosina
Algunos estudios han demostrado que la adenosina es capaz de actuar como un neurotransmisor en el ciclo de sueño y vigilia de los mamíferos. De hecho, la estimulación de los receptores de adenosina A1 induce un efecto hipnótico con un aumento tanto en el sueño NREM como en el sueño REM.
En apoyo de esta teoría es el hecho de que las metilxantinas (como la cafeína y la teofilina) son capaces de bloquear los receptores de la adenosina de manera central, lo que dificulta la aparición del sueño y aumenta el estado de vigilia.
Ácido am-aminobutírico (GABA)
El ácido γ-aminobutírico es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro. GABA realiza sus funciones biológicas uniéndose a sus receptores específicos, GABA-A, GABA-B y GABA-C.
Casi todos los fármacos sedantes hipnóticos utilizados actualmente son agonistas del receptor GABA-A y, como tales, activan el receptor promoviendo la cascada de señales inhibitorias inducida por el propio GABA.
Hormona del crecimiento y prolactina.
La hormona del crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) parecen ser las hormonas más involucradas en la regulación del sueño.
En individuos adultos normales, el nivel de GH se mantiene bajo. Sin embargo, en la fase de sueño NREM hay un aumento en la secreción de esta hormona. Parece que hay una correlación entre la cantidad de GH secretada y la duración del sueño NREM.
Esta teoría encuentra apoyo en algunos estudios realizados en ancianos con buena salud. En estos individuos, de hecho, se observó una reducción de la secreción de GH paralela a la disminución en el sueño NREM. Este hecho también podría explicar la disminución del sueño que se observa a menudo en las personas mayores.
En cuanto a la prolactina, sin embargo, parece que la aparición del sueño estimula su secreción. De hecho, parece que existe una relación recíproca entre la secreción de PRL y el comienzo del sueño REM o la aparición de episodios de despertar nocturno.
La melatonina
La melatonina influye en el ritmo circadiano y en el ciclo del sueño. Se sintetiza por la glándula pineal (o epífisis) y se secreta durante el sueño. La concentración plasmática normal de melatonina durante el sueño es de 100-200 pg / ml.
Se conocen tres tipos de receptores de melatonina, MT1, MT2 y MT3.
El receptor MT1 está involucrado en la inducción del sueño, mientras que parece que el receptor MT2 está involucrado en la regulación del ritmo circadiano.
Clasificaciones de sedantes hipnóticos.
Hay varios tipos de medicamentos que tienen actividad hipnótica. A continuación se presentan las principales clases de sedantes hipnóticos utilizados para el tratamiento del insomnio.
barbitúricos
Los barbitúricos son el primer tipo de fármacos sedantes hipnóticos que se han utilizado.
Los barbitúricos ejercen una acción deprimente a nivel cerebroespinal y deprimen la actividad neuronal, la actividad del músculo liso, el músculo esquelético y el músculo cardíaco.
Los efectos inducidos por los barbitúricos dependen de la dosis. De hecho, según el tipo, la cantidad y la vía de administración elegida, los barbitúricos se pueden usar como hipnóticos sedantes, anticonvulsivos o anestésicos.
Los barbitúricos realizan su acción aumentando la transmisión de GABA. En particular, los barbitúricos se unen al sitio para la picrotossina presente en el receptor GABA-A.
Picrotossin es una fitotoxina extraída de la planta trepadora Anamirta cocculus.
Esta toxina tiene propiedades convulsivas y ejerce una acción excitante en el centro de la respiración y en el centro vasomotor del cerebro. Uno de los usos terapéuticos de la picrotossina es precisamente el tratamiento de la intoxicación aguda con barbitúricos.
Sin embargo, los barbitúricos rara vez se utilizan como sedantes hipnóticos debido a su estrecho índice terapéutico y debido a la depresión excesiva que ejercen sobre el sistema nervioso central. Además, estos medicamentos alteran el transporte de azúcares y son potentes inductores de las enzimas hepáticas, lo que los convierte en la causa de posibles interacciones de medicamentos con otros medicamentos. Para concluir, los barbitúricos inducen dependencia física y psíquica, y tolerancia.
Por los motivos mencionados anteriormente, los barbitúricos se usan más ampliamente como anestésicos y como antiepilépticos (como, por ejemplo, el fenobarbital que se usa como anticonvulsivo).
Las benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son fármacos con propiedades hipnóticas, sedantes, ansiolíticas, anticonvulsivas, relajantes musculares y anestésicas.
Las benzodiazepinas, como los barbitúricos, también actúan aumentando la transmisión de GABAergic. En el receptor GABA-A hay un sitio de unión específico para las benzodiazepinas (BZR) a las que están unidos. Una vez que se establece la unión, el receptor se activa y hay un aumento en las señales inhibitorias inducidas por el GABA en sí.
Las benzodiazepinas aumentan el sueño total y las fases 3 y 4 del sueño NREM. Sin embargo, hay una ligera supresión en la fase REM.
Las benzodiazepinas se pueden clasificar de acuerdo con su vida media plasmática:
- Vida media corta o muy corta (2-6 horas), esta categoría incluye triazolam y midazolam;
- Vida media intermedia (6-24 horas), esta categoría incluye oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam y temazepam;
- Larga vida media (1-4 días), esta categoría incluye clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam y bromazepam.
Cabe señalar, sin embargo, que las benzodiazepinas también pueden inducir dependencia física, dependencia psíquica y tolerancia. Sin embargo, en comparación con los barbitúricos, tienen un índice terapéutico menos restringido.
Z drogas o drogas Z
Estos medicamentos son agonistas del receptor GABA-A y poseen una estructura no benzodiazepina. Sin embargo, su mecanismo de acción es superponible al de las benzodiazepinas, por lo que a veces se las denomina medicamentos similares a las benzodiazepinas.
Las drogas que pertenecen a esta categoría tienen estructuras químicas completamente diferentes entre sí; Lo que los une es el hecho de que todos sus nombres comienzan con la letra Z (de ahí el nombre de drogas Z). Estos medicamentos son:
- Zolpidem, desde el punto de vista químico, este medicamento es una imidazopiridina;
- Zaleplon, desde el punto de vista químico, es una pirazolopirimidina;
- La zopiclona, desde el punto de vista químico, es una ciclopirrolona. Inicialmente, la zopiclona se comercializó como racémica, pero, dado que la actividad sedante solo la administra el Santiomere S, en los Estados Unidos solo se comercializa el enantiómero puro con el nombre de eszopiclona.
Estos medicamentos, aunque tienen el mismo mecanismo de acción, tienen un perfil farmacocinético diferente, una biodisponibilidad diferente, un volumen de distribución diferente y un tiempo de vida media diferente.
En comparación con las benzodiazepinas, parece que los medicamentos Z tienen una menor capacidad para inducir dependencia y un menor potencial de abuso.
Agonistas del receptor de melatonina MT1
Como se mencionó anteriormente, el receptor de melatonina MT1 está involucrado en la inducción del sueño.
Tras numerosas investigaciones, se han realizado cambios en la estructura química de la melatonina para obtener ramelteón . Este compuesto es un potente y selectivo agonista del receptor de melatonina MT1 y es capaz de reducir el tiempo necesario para conciliar el sueño. Sin embargo, el ramelteón tiene una vida media en plasma corta, por lo tanto, no es tan eficaz para mantener el sueño.
Sin embargo, en comparación con los agonistas del receptor GABA-A, el ramelteón no deprime las funciones cognitivas, la memoria o la concentración a las dosis terapéuticas habituales. Además, parece que no es susceptible de abuso.
La melatonina
Aunque la melatonina es una sustancia endógena producida por la glándula pineal, existen preparados farmacéuticos que la contienen. Se comercializa principalmente como una sustancia capaz de conciliar el sueño.
Hidrato de cloral
Este compuesto se introdujo como un sedante hipnótico en los años 50 y 60, ya que era capaz de inducir el sueño rápidamente y era bastante efectivo incluso en su mantenimiento.
El mecanismo del cloral es similar al de los barbitúricos. El sueño aparece después de una hora desde la ingesta del medicamento y puede durar de 4 a 8 horas. Sin embargo, el cloral ya no se usa en el tratamiento del insomnio debido a su capacidad para inducir dependencia, su capacidad para deprimir la actividad cognitiva y debido a su toxicidad potencialmente letal.
Preparaciones de plantas contra el insomnio.
Se han estudiado numerosas preparaciones a base de hierbas, y aún se utilizan, para el tratamiento de los trastornos del sueño.
Entre las diversas plantas que tienen propiedades sedantes, recordamos la valeriana, la lavanda, la manzanilla, el bálsamo de limón y la flor de la pasión.
Se ha prestado mucha atención al estudio de la valeriana. Algunos estudios afirman que una dosis de 450 mg de extracto acuoso de valeriana es la cantidad de preparación adecuada para inducir el sueño. Además, si se toma la valeriana durante la noche, parece que las habilidades cognitivas y motoras de la vigilia no se ven afectadas.
Sin embargo, a altas dosis de valeriana, pueden surgir trastornos del corazón y depresión del sistema nervioso central.
