Algunos compuestos que pertenecen a los diferentes grupos individuales se describirán brevemente.
Agonistas de los receptores muscarínicos tipo M1
Como se describe en el artículo anterior, actualmente los medicamentos utilizados para la enfermedad de Alzheimer incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa. La desventaja del uso de estos medicamentos se debe al hecho de que, para funcionar, se basan en la integridad de las estructuras nerviosas, que en el paciente con Alzheimer continúan degenerando, lo que hace que, con el paso del tiempo, los inhibidores de? ™ La acetilcolinesterasa es cada vez menos efectiva. Además, otra desventaja con estos medicamentos es la falta de selectividad hacia receptores específicos. Actualmente, numerosos estudios científicos han demostrado que la estimulación de los receptores muscarínicos de tipo M1, pero no de M2, puede conducir a una reducción de los niveles de β-amiloide. Una reducción en los niveles de β-amiloide significa reducir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, que, como se describió anteriormente, también se caracteriza por la acumulación de β-amiloide.
En cuanto a los receptores muscarínicos M1, están localizados abundantemente en el hipocampo y en la corteza, dos áreas del cerebro en las que se manifiesta el mayor déficit colinérgico, debido a la pérdida progresiva de neuronas colinérgicas. También se sabe que los receptores M1 están involucrados en la memoria a corto plazo.
Entre los diferentes compuestos que se están probando actualmente, que actúan sobre el receptor muscarínico M1, los interesantes parecen ser AF102B y Talsaciclidina . De hecho, el tratamiento a largo plazo con estos medicamentos ha llevado a una reducción de los niveles de β-amiloide en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Esto condujo a la hipótesis de que el aumento de la función colinérgica puede retardar la progresión de la enfermedad al reducir la acumulación de β-amiloide.
Otra droga interesante pero limitada utilizada es la Xanomelina, que actúa como un agonista M1 / M4. Este medicamento conduce a mejoras en la función cognitiva y a una reducción de los trastornos de conducta que a veces acompañan a pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Desafortunadamente, Xanomelina tiene efectos adversos en el nivel gastrointestinal y por esta razón su uso es limitado. Actualmente, sin embargo, se está estudiando para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia.
Agonistas de los receptores nicotínicos.
La pérdida de neuronas colinérgicas en pacientes con enfermedad de Alzheimer sugirió que los receptores nicotínicos podrían ser un objetivo terapéutico útil. Recientemente, la investigación se ha centrado en los agonistas de los receptores nicotínicos de tipo α7, ya que es predominante en las regiones del cerebro que presentan degeneración colinérgica durante la enfermedad de Alzheimer. Además, se ha observado que la estimulación de los receptores nicotínicos de tipo α7 protege a las células de la degeneración inducida por β-amiloide. Entre los diversos compuestos sintetizados, despertó un interés particular en ABT-107 que mostró mejoras cognitivas en monos, ratas y ratones. También se ha observado que este compuesto induce una mejora de la memoria a corto plazo cuando se administra en combinación con donepezilo, inhibidor de la acetilcolinesterasa. ABT-107 también se ha probado recientemente en humanos, en controles sanos y se ha demostrado que es bien tolerado, con una buena farmacocinética y solo con efectos adversos leves.Otro compuesto, aún en prueba, que parece dar respuestas prometedoras es EVP-6124 . En la etapa clínica, inicialmente se probó en 48 participantes que tenían enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Estos pacientes fueron tratados durante 30 días con EVP-6124, en combinación con un inhibidor clásico de la acetilcolinesterasa. Los resultados obtenidos indicaron que los efectos secundarios no fueron graves y también se observaron algunas mejoras en términos de atención, fluidez verbal y funciones ejecutivas (para las funciones ejecutivas, hay una serie de procesos necesarios). para realizar una determinada tarea, como memoria de trabajo, resolución de problemas, diseño y más).
Anticuerpos anti-β-amiloides
Se utilizan anticuerpos monoclonales anti-β-amiloides, mediante inmunización pasiva, en un intento de reducir los niveles de proteína β-amiloide. Entre estos anticuerpos monoclonales, que todavía se están probando, se pueden encontrar, por ejemplo, el bapineuzumab . Se realizaron estudios de fase 2 (o terapéutico-exploratorios), donde la actividad terapéutica del fármaco potencial comienza a investigarse, es decir, su capacidad para producir los efectos de curación deseados en el organismo humano. Se observó que en una experimentación bapineuzumab condujo a la reducción de la proteína β-amiloide. Desafortunadamente, en otros ensayos clínicos no hubo diferencias en las capacidades cognitivas entre el grupo tratado con el fármaco potencial y el grupo placebo. Con respecto a los efectos secundarios observados en ambos ensayos, el 10% de los individuos que participaron en el ensayo experimentaron edema cerebral vasogénico, probablemente asociado con la dosis más alta del fármaco. Además, después del tratamiento con bapineuzumab, se observó una reducción significativa en los niveles de proteína tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Otro anticuerpo monoclonal que se dirige al β-amiloide es el solanezumab . A diferencia del bapineuzumab, que se dirige a las placas amiloides, el solanezumab es capaz de reconocer algunas variantes de la proteína β-amiloide (β-amiloide 13-28) que el solanezumab no reconoce. Además, otra diferencia muy importante está dada por la capacidad del solanezumab para unirse al β-amiloide soluble, que recientemente se ha demostrado que es dañino incluso antes de formar las placas. Estudios recientes muestran que el solanezumab reduce la acumulación de β-amiloide a nivel de las placas neuríticas. Con respecto a los efectos adversos que parecen deberse a la administración de solanezumab, hasta la fecha, ha habido temblores leves, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, dolor de espalda y tos.
Inhibidores de las γ-secretasas
.Es recomendable resumir primero brevemente de qué están hechas las placas seniles. El componente proteico principal de las placas seniles está formado por β-amiloide (como se describe en los capítulos anteriores). El β-amiloide (Aβ) se deriva de la degradación enzimática de la APP (proteína precursora de amiloide), una proteína transmembrana que se expresa de forma ubicua en las células nerviosas. La degradación metabólica de la APP puede seguir dos vías: una vía amiloidogénica definida por la β-secretasa que divide la APP en dos fragmentos de los cuales una N-terminal soluble y una transmembrana C-terminal que posteriormente se degrada por la γ-secretasa con formación subsiguiente de β-amiloide. La degradación de la APP también puede seguir una ruta no amiloidogénica, que se explicará más adelante.
Entre los inhibidores de la γ-secretasa actualmente en ensayos clínicos hay begacestat, un fármaco capaz de inhibir selectivamente la división de la proteína precursora de Aβ (APP), lo que lleva a una reducción en la formación de Aβ. En estudios realizados en modelos animales transgénicos que sobreexpresan APP, el tratamiento oral con begacestat indujo una reducción en los niveles de Aβ en el cerebro, plasma y líquido cefalorraquídeo. No solo eso, a nivel cognitivo, también se observó una inversión dependiente de la dosis de los déficits de memoria contextual (es decir, la capacidad de recordar la fuente y las circunstancias de un evento específico).
