Enfermedad de fabry

generalidad

La enfermedad de Fabry es una enfermedad genética hereditaria rara causada por la mutación del gen GLA.

Figura: estructura de la alfa-galactosidasa A.

El gen GLA se encuentra en el cromosoma X y codifica una enzima llamada alfa-galactosidasa A. Esta enzima desempeña un papel fundamental en el proceso de descomposición de un lípido, conocido como globotriesosylceramide.

En las personas con enfermedad de Fabry, la enzima alfa-galactosidasa A funciona mal; como resultado Las moléculas globotriesosilceramidas tienden a acumularse anormalmente dentro de algunos orgánulos intracelulares, los lisosomas, con un grave sufrimiento por las células afectadas.

La enfermedad de Fabry es responsable de las manifestaciones clínicas a nivel neurológico, dermatológico, ocular, gastrointestinal, cerebrovascular, renal y cardíaco.

Para diagnosticar el síndrome de Fabry con absoluta certeza, una prueba genética apropiada es esencial.

En la actualidad, no existen terapias capaces de curar específicamente el síndrome de Fabry, sino solo tratamientos sintomáticos (es decir, dirigidos a aliviar los síntomas).

Entre estos tratamientos sintomáticos, el más importante es la terapia de reemplazo enzimático, que consiste en la administración de un análogo, creado en el laboratorio, de la enzima alfa-galactosidasa A.

¿Qué es la enfermedad de Fabry?

La enfermedad de Fabry es la enfermedad genética hereditaria que resulta de la acumulación, en la pared de los vasos sanguíneos, en los tejidos y órganos, de un tipo particular de lípido, llamado globotriesosilceramide .

La enfermedad de Fabry es una esfingolipidosis y cae dentro del grupo heterogéneo de las llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal .

Significado de la esfingolipidosis y enfermedad de almacenamiento lisosomal.

Brevemente, las enfermedades de almacenamiento lisosomal son un grupo de aproximadamente 50 enfermedades hereditarias raras, que tienen en común el mal funcionamiento de una categoría particular de orgánulos intracelulares: los lisosomas . Este mal funcionamiento depende de un déficit enzimático y conduce a la acumulación anormal de lípidos o glicoproteínas dentro de los lisosomas, con la consiguiente pérdida de la función celular.

Pasando entonces a la esfingolipidosis, se trata de enfermedades de almacenamiento lisosomal particulares, caracterizadas por la acumulación dañina, dentro de los lisosomas, de algunos esfingolípidos específicos.

Un esfingolípido es un lípido cuya formación molecular participa en una molécula de esfingosina .

¿Cuál es la tarea de los lisosomas?

Los lisosomas son vesículas pequeñas, típicamente presentes en las células eucariotas, que tienen la tarea de degradar y digerir moléculas extrañas, macromoléculas o sustancias que ya no son útiles para la célula.

Los lisosomas se pueden definir como el sistema digestivo de la célula eucariota.

Otros nombres de la enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es conocida por varios otros nombres, que son:

• Enfermedad de Anderson-Fabry ;
• Angiocheratoma difuso ;
• Deficiencia de alfa-galactosidasa A.

causas

Una necesidad: el kit de cromosomas humanos incluye dos cromosomas sexuales: el cromosoma X y el cromosoma Y.

Para determinar el sexo de un individuo, hay dos combinaciones particulares de X e Y: la combinación XX, que caracteriza al sexo femenino, y la combinación XY, que distingue el sexo masculino .

La enfermedad de Fabry surge debido a mutaciones en el gen GLA, ubicado en el cromosoma sexual X.

En condiciones normales (por lo tanto, en ausencia de mutaciones), este gen codifica (es decir, produce) una enzima lisosomal, llamada alfa-galactosidasa A, que desempeña un papel fundamental para descomponer la globotriesosilceramida, un esfingolípido, en componentes más simples.

Sin embargo, en personas con enfermedad de Fabry, el gen GLA mutado produce menos alfa-galactosidasa A de lo necesario y esto conduce a la acumulación progresiva de moléculas intactas (es decir, no descompuestas) de globotriesosilceramida, dentro de los lisosomas, lo que resulta en daño y sufrimiento. Las células afectadas.

En otras palabras, mientras que en las personas con GLA saludable hay una correcta descomposición de la globotriesosilceramida en los lisosomas, en las personas con GLA mutado, el mismo proceso de descomposición es insuficiente para satisfacer las necesidades de una célula, lo cual, por esta razón, es malo

¿Qué órganos y tejidos son los más afectados por las mutaciones GLA?

En individuos con enfermedad de Fabry, las células del cuerpo humano más afectadas por las mutaciones de GLA son:

• Las células que forman la pared de los vasos sanguíneos,
• Células renales,
• Las celulas del corazon e
• Células del sistema nervioso (neuronas).

Esta información es importante para comprender la razón de la sintomatología que caracteriza a la enfermedad de Fabry.

herencia

La enfermedad de Fabry es un ejemplo de un trastorno hereditario recesivo relacionado con el cromosoma X, al igual que la hemofilia .

La peculiaridad de las enfermedades recesivas hereditarias relacionadas con el cromosoma X es que, de modo que se manifiestan con una sintomatología grave, todos los cromosomas X de cada célula deben poseer el mismo gen mutado. Esto tiene varias implicaciones:

• Las mujeres con un solo cromosoma X que presenta la mutación genética están generalmente en perfecto estado de salud (excepto en casos raros), pero son portadoras de enfermedades hereditarias.

  En estos individuos, llamados "portadores sanos", la ausencia total o casi total de una sintomatología se debe al hecho de que el cromosoma X sano compensa el comportamiento anormal del cromosoma X mutado.

• Los individuos varones que nacen de la unión de un hombre sano y una mujer portadora sana tienen un 50% de probabilidades de estar enfermos. De hecho, estos sujetos heredan el cromosoma X de la madre y este cromosoma puede ser mutado o sano.

  En los hombres, no hay un fenómeno de compensación cromosómica descrito para portadoras femeninas sanas, ya que el cromosoma X es solo uno.

• Las únicas mujeres que están enfermas son mujeres con ambos cromosomas X mutados. De hecho, en estas situaciones, no hay compensación cromosómica y la situación es comparable a la del hombre con su cromosoma X que presenta la mutación genética.

  Se debe especificar que la presencia de dos cromosomas X mutados en una mujer es una rareza real, ya que requiere la unión improbable entre un hombre enfermo y una mujer portadora sana.

• A la luz de lo que se señaló en los puntos anteriores sobre la compensación cromosómica y la improbabilidad de la unión entre un hombre enfermo y un portador sano, las enfermedades recesivas hereditarias relacionadas con el cromosoma X se observan mucho más fácilmente en sujetos masculinos.

La enfermedad de Fabry respeta, casi por completo, cada uno de los puntos mencionados: la única discrepancia, si se quiere llamar, concierne a los portadores sanos, que con mayor frecuencia muestran una sintomatología no despreciable en comparación con lo que sucede con otras enfermedades hereditarias del mismo. escriba.

epidemiología

La enfermedad de Fabry es una de las enfermedades de almacenamiento lisosomal más comunes.

Si para su incidencia en la población masculina hay una estimación bastante confiable (1 caso por cada 40, 000-60, 000 recién nacidos), para su incidencia en la población femenina hay muy pocos datos confiables.

Según algunos estudios relacionados con la difusión en las distintas razas del mundo, parece que la enfermedad de Fabry interesa un poco a todos los grupos étnicos del mundo, con una ligera predilección por la raza blanca.

Síntomas y complicaciones.

Sintomatológicamente, la enfermedad de Fabry aparece en la primera infancia, con muy leve y difícil de captar, a veces incluso por un ojo experto.

Con el paso de los años, los problemas se hacen más evidentes y las personas afectadas son las que más sufren; En esta etapa, incluso la identificación de la enfermedad por parte de los médicos es más sencilla.

Los síntomas y signos típicos de la enfermedad de Fabry consisten en:

• Dolor en las extremidades de las extremidades (manos y pies) y dolor en el tracto gastrointestinal .

  También conocida como acroparestesia, el dolor en las extremidades de las extremidades parece estar relacionado con el daño a algunos nervios periféricos. El dolor gastrointestinal, por otro lado, parece derivarse de un mal funcionamiento de los vasos sanguíneos que abastecen a los órganos del tracto gastrointestinal;

• Manchas oscuras en la piel . Estas manchas aparecen en grupos y toman el nombre de angioqueratomas ;
• Anhidrosis, que es la incapacidad de segregar sudor o hipohidrosis, que es la reducción anormal de la sudoración;
• Opacidad corneal . También conocida como córnea verticilada, la opacidad corneal que distingue a la enfermedad de Fabry no compromete las capacidades visuales del paciente;
• Problemas de audición . Estos incluyen tinnitus y cierto grado de sordera;
• Vértigo ;
• Náusea ;
• Fatiga recurrente ;
• Diarrea

Figura: angiocheratoma en un paciente con síndrome de Fabry.

Complicaciones de la enfermedad de Fabry

En una etapa avanzada, la enfermedad de Fabry tiende a involucrar órganos y estructuras anatómicas importantes, como los riñones, el corazón y los vasos sanguíneos cerebrales, dañándolos y poniendo en peligro su función.

Las principales consecuencias de la participación de los riñones, el corazón y los vasos sanguíneos cerebrales por la enfermedad de Fabry son:

• Enfermedades del corazón, como infarto de miocardio, arritmias cardíacas, valvulopatías, miocardiopatía restrictiva, insuficiencia cardíaca, etc. Son el resultado de la acumulación masiva de globotriesosylceramide en las células del corazón y a menudo conducen a la muerte.
• Insuficiencia renal . Similar al caso de las enfermedades del corazón, se deriva de la acumulación masiva de globotriesosilceramide en las células renales y representa una causa importante de muerte.
• La predisposición a episodios de trombosis, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, etc.

diagnóstico

La enfermedad de Fabry es una condición difícil de diagnosticar, especialmente en la primera década de la vida de un paciente.

En general, para hacer un diagnóstico correcto de la enfermedad de Fabry, es esencial: un examen físico preciso, un historial cuidadoso, el estudio de los antecedentes familiares del paciente, el ensayo enzimático para la medición de la actividad de la alfa-galactosidasa A en Leucocitos y una prueba genética.

La última es la prueba de diagnóstico que elimina cualquier duda, en caso de sospechosos, y que permite establecer las connotaciones precisas de la mutación al gen GLA.

terapia

El tratamiento de la enfermedad de Fabry consiste en una terapia enzimática sustitutiva, que consiste en administrar al paciente una réplica, creada en el laboratorio, de la enzima faltante original, a saber, la alfa-galactosidasa A.

Por lo tanto, el propósito de la terapia de reemplazo enzimático es poner a disposición de los enfermos algo que pueda imitar las funciones de la enzima fisiológica normal.

La terapia de reemplazo enzimático, estudiada para la enfermedad de Fabry, no permite curar esta última, la mutación que afecta a la GLA, por desgracia, dura toda la vida, pero permite aliviar toda la sintomatología (dolor en particular) con buena resultados. Para más información, vea las pestañas de medicamentos:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Otros tratamientos

Es muy común que, además de la terapia de reemplazo enzimático, los médicos también receten:

• La administración de analgésicos;
• Tomar medicamentos contra problemas gastrointestinales;
• La administración de medicamentos anticoagulantes y medicamentos para la regularización del ritmo cardíaco;
• Un tratamiento farmacológico contra la hipertensión;
• Diálisis

En presencia de insuficiencia renal grave, puede haber motivos para el trasplante de riñón .

pronóstico

Para los hombres con síndrome de Fabry, la esperanza de vida promedio es de 58.2 años, en comparación con 74.7 años para los hombres sanos.

Sin embargo, para las mujeres con síndrome de Fabry, la esperanza de vida promedio es de 75, 4 años en comparación con los 80 años de las mujeres sanas.

Como se desprende de estos datos numéricos, en las mujeres, la enfermedad es menos grave que en los hombres.

Entre las personas con síndrome de Fabry, la enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte.