General?
En 1999 se descubrió que una vacuna podía conducir a una reducción en la acumulación de β-amiloide en ratones transgénicos que desarrollaron un exceso del precursor de esta proteína, APP, que se analizó en capítulos anteriores.
Hasta la fecha, la identificación de una variante de anticuerpos que es capaz de eliminar las acumulaciones de amiloide que caracterizan el Alzheimer, pero con pocos efectos secundarios, sigue siendo el objetivo a perseguir.
En lo que se refiere al aspecto terapéutico, se hace una distinción entre inmunoterapia activa y pasiva.
- La inmunoterapia activa implica la estimulación del sistema inmunitario para obtener una respuesta de anticuerpos dirigida contra la proteína Aβ. En otras palabras, es una vacuna para la enfermedad de Alzheimer.
- La inmunoterapia pasiva, como se mencionó anteriormente, consiste en la introducción de anticuerpos anti-amiloides ya establecidos, que están diseñados para prevenir la formación de placas de Aβ o aumentar su eliminación.
Inmunoterapia activa en modelos animales.
Se ha demostrado que el tratamiento de modelos animales transgénicos que sobreexpresan una forma mutada de la proteína APP humana, mediante el uso de una vacuna contra la proteína Aβ, llevó al bloqueo de la acumulación de amiloide en el cerebro de estos animales. Siguiendo estos datos, la comunidad científica comenzó a tratar los ratones que expresaban en exceso la APP a una edad mayor, cuando comenzaron a estar presentes los primeros depósitos de amiloide.
La eficacia de la vacuna se reveló no solo en modelos animales de ratones transgénicos, utilizados por diferentes grupos de investigación, sino también en otras especies animales. De hecho, muchos mamíferos desarrollan una pérdida de memoria a medida que envejecemos. Además, se ha observado que esta pérdida de memoria no está asociada con los depósitos de proteínas amiloides. Por lo tanto, el desarrollo de una estrategia para una nueva vacuna en la enfermedad de Alzheimer representa un área vasta y en constante evolución en el campo de la investigación. Sin embargo, el enfoque seguido en la mayoría de los casos continúa apuntando a la activación de las células B (a través de la inmunización activa) y luego a la producción de anticuerpos específicos (mediante la inmunización pasiva).
Dada la respuesta positiva de la experimentación con animales, también ha comenzado la experimentación de vacunas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La vacuna, conocida como AN1792, se usó en una muestra de 60 pacientes tratados con una o más dosis de la vacuna. La primera observación fue el hallazgo de una respuesta variable de anticuerpos, en la que algunos de estos pacientes no desarrollaron resultados apreciables contra el antígeno. Por esta razón, en medio del ensayo clínico, se verificó la adición de un adyuvante, QS-21, para aumentar la respuesta a la vacuna. Es importante recordar que en la fase I del desarrollo clínico, no se encontraron efectos adversos. Desafortunadamente, durante la fase II del ensayo clínico, luego del desarrollo de la meningoencefalopatía aséptica (una reacción inflamatoria del sistema nervioso central a la vacuna) en un grupo de pacientes, se interrumpió la experimentación.
A pesar de la interrupción de las pruebas para los casos de encefalitis durante la fase II del ensayo clínico, los investigadores continuaron monitoreando a los pacientes, midiendo su respuesta de anticuerpos. Luego realizaron pruebas para evaluar la función cognitiva y mostraron que en el año posterior al desarrollo de la respuesta de anticuerpos a la vacuna, los pacientes mostraron una disminución cognitiva menor que los pacientes en los que no había una cantidad detectable de anticuerpos. Además, algunos de estos pacientes, después del tratamiento inicial que luego se suspendió, mostraron cierta estabilidad en los años siguientes, lo que indica que el enfoque inmunoterapéutico aún puede ser beneficioso, a pesar de las reacciones adversas resaltadas.
Inmunoterapia pasiva
La importancia de la inmunoterapia pasiva viene dada por el hecho de que la administración pasiva de anticuerpos preformados puede remediar la respuesta de los linfocitos T a la vacunación activa (responsable de los efectos adversos de la vacuna), al tiempo que mantiene las importantes actividades biológicas asociadas con la eficacia de amiloide.
Debido a la baja respuesta de la vacuna observada en los diversos estudios clínicos realizados, y debido a la aparición de varios efectos secundarios dependientes de T, muchos científicos han comenzado a evaluar los tratamientos de inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales anti-amiloides.
Los primeros estudios sobre modelos animales para la enfermedad de Alzheimer realizados por la compañía farmacéutica Elan demostraron que, tras la administración intracraneal de anticuerpos anti-amiloides, los cambios en la acumulación de amiloide y en la activación de microglia (células que, junto con las neuronas, constituyen el sistema nervioso), en tiempos bastante rápidos. Por ejemplo, se observó que en una semana, cuando se administraron los anticuerpos, había regiones cerebrales que se "limpiaron" mediante la acumulación de amiloide y anticuerpos libres.
Posteriormente, se produjo la efectividad de la inmunoterapia pasiva en animales con depósitos de amiloide, en los que se llevó a cabo la administración sistémica de anticuerpos. Estos animales se administraron sistémicamente a una edad de 18-22 meses, lo que corresponde a una edad de 65-75 años en humanos. Se observó una reducción del 90% de las placas compactas en comparación con los animales de control, a los que se administraron los anticuerpos de control.
Un primer relato de esta experimentación, sin embargo, ha puesto de manifiesto que la inmunoterapia pasiva puede provocar micro-memorias en animales con depósitos de amiloide más avanzados. Sin embargo, incluso los animales que experimentaron este efecto adverso más tarde mostraron beneficios en términos de recuperación de la memoria.
Para superar el efecto adverso de las micro-memorias, los anticuerpos se modificaron con técnicas de desglicosilación enzimática apropiadas. Actualmente, una versión humanizada de estos anticuerpos se encuentra en la fase II del desarrollo clínico (ponezumab).
Obviamente, los problemas asociados con la inmunización activa han llevado a varias compañías farmacéuticas a orientar sus estudios clínicos utilizando anticuerpos monoclonales contra la proteína β-amiloide. Entre estos anticuerpos, hasta la fecha, el más avanzado es el bapineuzimab.
